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Lancet最新综述 Heart failure with preserved ejection fraction: everything the clinician needs to knowPublished:February 14, 2024 DOI:https:///10.1016/S0140-6736(23)02756-3 Patricia Campbell, Frans H Rutten, Matthew MY Lee, Nathaniel M Hawkins, Mark C Petrie 摘要： 保留射血分数心力衰竭（HFpEF）在临床实践中越来越被认识和诊断，这一趋势受到人口老龄化和肥胖、糖尿病等贡献性共病的增加驱动。HFpEF至少占所有心力衰竭病例的一半，被认为是一种复杂的临床综合征。由于其多样的病理生理学、不同的流行病学模式以及不断演变的诊断和治疗方法，HFpEF的诊断和管理具有挑战性。本次研讨会综合了HFpEF的最新见解，整合了近期临床试验、流行病学研究和最新指南建议的发现。我们深入探讨了HFpEF的定义、发病机制、流行病学、诊断标准和治疗策略（非药物和药物），并强调了该领域的正在进行的临床试验和未来发展。特别是，本次研讨会为不专门从事心力衰竭的初级保健医生、全科医生和心脏病专家提供了实用的指导，简化了HFpEF诊断和管理的复杂性。我们提供了实用的、基于证据的建议，强调了解决共病和整合最新药物治疗（如SGLT2抑制剂）的重要性。 引言： 保留射血分数心力衰竭（HFpEF），简而言之，是指一个人被诊断为心力衰竭，但其左室射血分数（LVEF）为50%或更高。欧洲心脏病学会（ESC）对HFpEF的定义更为复杂：“那些有心力衰竭症状和体征，有结构和/或功能性心脏异常的证据和/或升高的利钠肽（NPs），且LVEF ≥50%的人，患有HFpEF”。这个微妙且冗长的定义使得诊断HFpEF比诊断射血分数降低（≤40%）或轻度降低（41–49%）的心力衰竭更为困难。诊断HFpEF的一个挑战是，大约20%的HFpEF患者（主要是那些患有肥胖症的人）的利钠肽水平正常。因此，没有一种简单的定义能够通过成像或利钠肽的组合给出一个二元的确诊或排除HFpEF的规则。 流行病学： 由于人口增长和老龄化，以及导致HFpEF病理生理学的疾病（如肥胖、高血压和糖尿病）的患病率增加，患有HFpEF的患者总数持续上升。在高收入国家，已知心力衰竭的患病率通常估计为一般成年人口的1-2%，其中约50%的患者患有HFpEF。然而，这些估计主要基于行政索赔数据或电子健康记录。没有使用利钠肽和详细的超声心动图进行的现代前瞻性、基于人群的研究来评估HFpEF的真实患病率。如果进行这样的研究，特别是对ESC的HFpEF定义进行宽松解释，HFpEF的患病率可能会比目前引用的要高得多。一项对一般人群超声心动图筛查研究的荟萃分析报告了65岁及以上人群所有类型心力衰竭的患病率为11.8%，其中超过四分之三的病例为HFpEF。这项荟萃分析给出了一般人群所有类型心力衰竭的计算患病率为4.2%（HFpEF约为3%），是典型报告患病率的两倍。流行病学数据表明，HFpEF相对于射血分数降低心力衰竭（HFrEF）的患病率每年以1%的速度增加，表明HFpEF正成为最常见的心力衰竭类型。 HFpEF的三个标志性流行病学特征： 随着年龄增长、女性和导致心肌僵硬（例如代谢和炎症）或加剧功能异常（例如房颤和瓣膜疾病）的合并症的增加，HFpEF的患病率也在增加。这三个因素相互作用，因为女性有更长的预期寿命，而年龄增长会累积合并症。 性别和社会经济地位： HFpEF在女性中更为常见，一项研究表明，患有心力衰竭的女性中有67%患有HFpEF，而患有心力衰竭的男性中只有42%患有HFpEF。这些数据支持性别可能在这种状况中扮演病理生理学角色的观点。女性比男性更常见的HFpEF可能部分与肥胖和糖尿病有关。女性比男性更常患肥胖症，肥胖与HFpEF的关联在女性中似乎更强。糖尿病在女性中（相对风险1.95，95% CI 1.70–2.22）比男性（相对风险1.74，95% CI 1.55–1.95）更容易导致心力衰竭。社会经济地位低，通过所有常见的衡量标准（教育、收入、职业和地区）独立与更高的心力衰竭风险（包括HFpEF）相关，可能与不利行为风险因素的高患病率有关，包括缺乏运动、饮食不良、吸烟和不遵医嘱。 预后： 尽管基于临床试验数据，HFpEF被认为与HFrEF相比具有更好的生存率，但大多数观察性研究表明这种差异可以忽略不计。Karolinska–Rennes（KaRen）研究对HFpEF患者的数据显示，1年（15%）、3年（31%）、5年（47%）和10年（74%）的死亡率。尽管HFrEF和HFpEF的主要死因都是心血管疾病，但在HFpEF中，非心血管疾病导致的死亡比例更大。先前的研究指出，HFpEF和HFrEF在住院率、住院持续时间和对生活质量（QoL）的影响方面没有差异。然而，ESC心力衰竭长期登记的最新数据显示，HFrEF组（14.6%和31.9%）、心力衰竭中程射血分数组（8.7%和22.0%）和HFpEF组（9.7%和23.5%）的因心力衰竭和全因入院的患者百分比。社区动脉粥样硬化风险监测数据显示，急性失代偿性心力衰竭的入院率增加，主要是由HFpEF驱动。
发病机制： 最初，HFpEF被认为是仅由左室舒张功能异常引起的疾病。我们的理解已经发展，现在HFpEF被认为是一种全身性综合征，可能部分由炎症触发，与年龄增长、生活方式因素、遗传倾向和多种合并症（其中一些可能是疾病驱动因素）有重要贡献（图1）。 炎症： 由慢性阻塞性肺病、肾功能不全、肥胖、糖尿病和其他合并症引起的炎症状态预示着HFpEF的发生，但不是HFrEF。炎症被认为是HFpEF发病机制中的中心机制。Paulus理论指出，由多种合并症引起的慢性炎症状态导致冠状动脉内皮炎症和心脏功能障碍。通过环鸟苷酸（cGMP）途径，一氧化氮的生物可用性降低与心肌和血管僵硬有关。这一统一假设得到了HFpEF患者组织研究的支持，这些研究显示cGMP水平降低。代谢紊乱和肥胖也促进心外脂肪组织的扩张和脂肪细胞因子的分泌，这导致进一步的炎症和心肌纤维化。基于蛋白质组学分析，炎症生物标志物、HFpEF和细胞外基质重组之间存在强烈的关系。炎症不仅影响左室，还影响左房，房颤可能是肥胖或糖尿病患者HFpEF的首个迹象。 结构和功能性心脏表型： 尽管舒张功能障碍在HFpEF的发展中起着核心作用，由于放松受损导致静息或运动时充盈压力升高，但多种非舒张异常也对综合征有贡献。这些异常包括微妙的左室收缩功能障碍、左房功能受损、相对心包限制、异常的右室-肺动脉耦合、肺血管疾病、全身血管硬化、冠状动脉和周围微血管功能障碍以及心率不齐。肺动脉高压在HFpEF中非常常见，大约80%的患者存在，这组患者的死亡率增加。一些患者将继续发展为肺血管疾病，表现为肺血管阻力升高和肺动脉顺应性降低，导致运动能力降低和不良预后风险增加。肺动脉高压最终导致右室收缩功能障碍，这在HFpEF中很常见，并与不良预后相关。然而，在房颤或三尖瓣反流的情况下，即使在近乎正常的肺压力下，右室功能障碍也可以被观察到，甚至在运动时，即使静息功能看似正常。 合并症对病理生理学和炎症的贡献： 合并症负担与HFpEF症状的严重程度增加相关，与生活质量更差和预后更差相对应。高血压、冠状动脉疾病、肥胖、睡眠呼吸暂停、糖尿病、慢性肾脏疾病和房颤是HFpEF的风险因素，这些因素随时间增加。糖尿病是HFpEF的一个强大风险因素。重要的是，糖尿病和肥胖即使在没有冠状动脉疾病和高血压的情况下也会影响左室功能。全球肥胖率正在迅速上升，过多的脂肪组织与HFpEF的风险增加有关。在一般人群中，体重与舒张功能障碍参数之间存在直接关系。急性心肌梗死是发展为HFrEF的驱动因素，但慢性冠状动脉疾病更与HFpEF相关。阻塞性心外膜冠状动脉疾病和冠状动脉微血管功能障碍在HFpEF中非常常见，通常未被检测到。另一个贡献性合并症是贫血，HFpEF中的患病率从12%到33%不等。HFpEF患者低血红蛋白的原因包括铁缺乏、慢性炎症和肾功能受损。在TOPCAT试验的分析中，HFpEF和贫血的患者具有更高的死亡风险和增加的住院率。 诊断： 在具有明显体格检查充血迹象（例如，凹陷性下肢水肿和肺啰音）的患者中，HFpEF的诊断可能相当直接，这些患者具有升高的利钠肽水平（ESC标准NT-proBNP > 125 pg/mL窦性心律）或房颤（> 365 pg/mL），脑利钠肽（> 35 pg/mL窦性心律）或房颤（> 105 pg/mL），或充血的放射学证据或超声心动图证据。这些情况通常在急诊护理环境中遇到。然而，值得注意的是，即使在这些明显充血的患者中，利钠肽水平也可能正常或低于预期的充血程度。在社区中，HFpEF的诊断要困难得多。患者由于多种因素而面临误诊或漏诊的风险，包括（1）患者对症状的低报（例如，运动时的呼吸困难、端坐呼吸或阵发性夜间呼吸困难），（2）非特异性心力衰竭症状（例如，疲劳、运动耐受性降低或踝部肿胀），（3）缺乏对心力衰竭作为肺部症状原因的认识，（4）存在模仿合并症，（5）缺乏利钠肽或超声心动图的便捷访问，以及（6）如何诊断HFpEF的不确定性（由于如何解释利钠肽水平和超声心动图报告的不确定性）。 许多临床医生长期以来认为，HFpEF是一种导致急性呼吸困难并伴有可检测的肺和周围水肿的疾病。对于心力衰竭作为慢性疾病，表现为运动相关呼吸困难和运动耐受性降低，在没有液体过载的情况下，这种认识较少。液体过载可能不存在，特别是在因高血压接受利尿剂治疗的患者中。与HFpEF有重叠表现的常见合并症引起的混淆是一个常见的临床场景（包括慢性阻塞性肺病、肥胖、2型糖尿病、老龄化、虚弱或失能）。与心力衰竭专家的合作可以帮助全科医生学习如何诊断HFpEF。进一步的混淆可能由肺功能测试的解释引起。肺功能测试可能显示由于未被识别的心力衰竭引起的肺充血而呈现阻塞性模式，这进一步导致将HFpEF误分类为慢性阻塞性肺病。由于2型糖尿病和心力衰竭都可能导致运动耐受性降低，久坐不动的生活方式可以掩盖HFpEF症状，HFpEF可能仍然未被识别。在一项针对581名60岁以上2型糖尿病但未被诊断为HFpEF的荷兰研究中，机会性筛查揭示了27.7%的参与者有新的心力衰竭，其中大多数（22.9%）是HFpEF。 HFpEF的治疗： 图3概述了HFpEF管理的核心策略。HFpEF的管理策略包括识别和治疗常见的合并症。这种方法通常由包括护士、老年医学医师、药剂师和物理治疗师在内的多学科团队在医院环境中实施。全科医生的参与对于确保患者回家后护理的无缝过渡以及在门诊诊所环境中的后续监测非常重要。尽管临床试验已经显示了多学科护理（特别是心力衰竭护士）在HFrEF中的益处，但针对HFpEF的类似试验尚未完成。值得注意的是，一项报告了心力衰竭患者最近住院后心脏康复益处的试验包括了约50%的HFpEF参与者。 药物治疗： 表中包括了值得注意的HFpEF药物试验。最近（2021年和2022年），HFpEF的首次积极结果试验已经发表。在EMPEROR Preserved3和DELIVER4试验中，SGLT2抑制剂降低了心血管死亡和心力衰竭住院的复合终点20%（风险比[HR] 0.80; 95% CI 0.73–0.87; p<0.0001）。2023年ESC心力衰竭指南更新已经将SGLT2抑制剂用于HFpEF的治疗提升为1a类推荐。52 治疗充血： 对于液体过载的患者，利尿剂缓解充血仍然是HFpEF护理的基石。治疗始于袢利尿剂，类型和剂量取决于液体过载的严重程度。对于使用袢利尿剂未能充分利尿的患者，可以单独或联合添加噻嗪类或 类似噻嗪类利尿剂或醛固酮受体拮抗剂（MRAs）。MRAs（尤其是螺内酯）的推荐来自于TOPCAT试验的益处迹象。54 治疗心血管和非心血管合并症： HFpEF治疗的核心建议集中在治疗基础合并症和可修改的心力衰竭风险因素。多种心血管和非心血管疾病，包括高血压、冠状动脉疾病、肥胖、睡眠呼吸暂停、贫血、糖尿病、慢性肾脏疾病、房颤和心率不齐，都与HFpEF频繁相关，可能加速疾病进展或导致功能耐受性下降。然而，没有针对HFpEF特定管理这些疾病的证据。管理常见合并症的实用策略在面板中进行了讨论。 GLP-1受体激动剂： 在STEP-HFpEF试验中评估了GLP-1受体激动剂塞马鲁肽治疗HFpEF的效果。55 塞马鲁肽显著改善了健康状况，并减少了NT-proBNP水平约15%，这表明左室充盈压力降低。塞马鲁肽还降低了C反应蛋白。重要的是要看到这些发现如何转化为硬终点，以确定GLP-1激动剂在HFpEF治疗中的作用。 血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂和MRAs： 根据2022年美国心脏病学会/美国心脏协会（AHA）治疗指南，可以考虑其他治疗HFpEF的方法，56 尽管这些药物并未包含在2022年ESC心力衰竭指南更新中。52 这些药物包括血管紧张素受体拮抗剂（ARBs）、血管紧张素受体-脑啡肽酶（ARN）抑制剂和MRAs。 尽管这些药物在HFpEF的关键随机对照试验中没有减少主要终点，但随后的分析表明在某些HFpEF患者中可能有潜在的益处。例如，在CHARMPreserved试验中，与症状性心力衰竭和射血分数大于40%的患者相比，ARB坎地沙坦可能减少了心力衰竭住院的复合终点（HR 0.84; 95% CI 0.70–1.00; p=0.047）。57 在PARAGON-HF试验中，与单独使用缬沙坦相比，沙库巴曲/缬沙坦与心力衰竭和心血管死亡的总（首次和复发）住院的复合终点有轻微（无统计学意义）的减少（率比0.87; 95% CI 0.75–1.01; p=0.06）。在分配给沙库巴曲/缬沙坦的患者中，生活质量、纽约心脏协会功能分级和肾脏事件复合终点的改善被观察到。亚组分析表明，女性和左室射血分数在中位数57%或以下的患者中获益更大。ARN抑制剂已被纳入2022年AHA心力衰竭指南，作为治疗HFpEF的2b级推荐。55 在TOPCAT试验中，与安慰剂相比，MRA螺内酯在心力衰竭和射血分数45%或更高的患者中，没有减少心血管死亡、心脏骤停或心力衰竭住院的时间（HR 0.89; 95% CI: 0.77–1.04）。在某些研究中心，患者选择和研究执行引起了关注。在美洲招募的患者中观察到了有利的治疗效应，其中招募标准包括升高的利钠肽水平（主要复合终点的HR为0.82; 95% CI 0.69–0.98）。这一发现可能是对真正HFpEF人群中螺内酯效应的更好反映，治疗益处似乎在射血分数较低的患者中最为明显。MRAs已被纳入2022年AHA心力衰竭指南，作为治疗HFpEF的2b级推荐。55 在关键随机对照试验中，与安慰剂相比，严重的不良事件相对罕见。例如，在TOPCAT中，高钾血症的发生率增加，但低钾血症减少，整体上没有显著差异。在DELIVER试验中，5.8%的患者停止了达格列净和安慰剂。4 SGLT2抑制剂和ARN抑制剂都减少了HFpEF患者的不良肾脏结局。51,62 最后，这些治疗之间存在协同作用。MRA的主要副作用是肾功能恶化和高钾血症，这两种情况都被SGLT2抑制剂和ARN抑制剂所抵消。 正在进行的试验： 正在进行的SPIRIT-HF（心力衰竭中螺内酯治疗；NCT04727073）和SPIRRIT（心力衰竭保留射血分数的螺内酯启动登记随机干预试验；NCT02901184）试验将更多地揭示螺内酯在HFpEF中的作用。非甾体MRA finerenone正在FINEARTS-HF试验（NCT04435626）中进行研究。同样，STEP-HFpEF DM（肥胖和HFpEF患者中塞马鲁肽治疗效果的研究；NCT04916470）试验正在进行。SUMMIT（研究参与者保留射血分数心力衰竭和肥胖的tirzepatide [LY3298176]的效果；NCT04847557）试验正在评估双葡萄糖依赖性胰岛素样多肽和GLP-1受体激动剂在HFpEF和肥胖患者中的疗效和安全性。HERMES试验（研究ziltivekimab与安慰剂在心力衰竭和炎症患者中的疗效；NCT05636176）正在评估这种针对IL-6配体的新型治疗性单克隆抗体在伴有炎症的HFpEF患者中的效果。 除了药物治疗外，HFpEF患者应提供全面的指导和支持，以实施和维持生活方式改变和自我护理策略。管理慢性疾病的计划和自我管理指导可能会降低HFpEF患者住院的概率。在HFpEF患者中进行运动训练可以改善结果，即使在虚弱、年老的住院HFpEF患者中也观察到了运动表现和生活质量的益处。在一项针对100名肥胖和HFpEF患者的随机试验（SECRET试验）中，热量限制和运动训练对运动能力和生活质量有附加的有益效果。正在进行的REHAB-HFpEF（针对急性心力衰竭和保留射血分数的老年患者的物理康复；NCT05525663）和REACH-HFpEF（针对保留射血分数心力衰竭患者的家庭基础康复干预的随机对照试验）将研究生活方式改变对HFpEF结果的影响。 HFpEF的管理还需要仔细考虑应避免或停用哪些治疗。一旦患者达到正常血容量状态并开始指南指导的药物治疗（包括SGLT2抑制剂、MRA和ARN抑制剂的组合），应尽量减少袢利尿剂的剂量。所有这些治疗都有一定的利尿效果。当观察到HFpEF患者的钾水平低时，开处方者应首先考虑开始或增加MRA的剂量，而不是开处方钾补充剂（如果没有MRA的禁忌症，例如估计肾小球滤过率<30 mL/min per 1.73m2）。除非有并发心绞痛的指征，否则应停用硝酸酯类药物。在NEAT-HFpEF（硝酸酯在保留射血分数心力衰竭中的活动耐受性影响）试验中，与安慰剂相比，异山梨酯的剂量增加导致活动水平逐渐且显著降低，且在生活质量或亚最大运动能力方面没有益处。没有证据表明β受体阻滞剂在HFpEF和LVEF超过50%的患者中有效。在LVEF 41–49%的患者中似乎有一些益处。在HFpEF中使用β受体阻滞剂是因为有非HFpEF的指征，如房颤心率控制、心肌梗死或心绞痛。在一项研究中，β受体阻滞剂的停用改善了HFpEF和心率不齐患者的最大功率功能。 结论： HFpEF至少占所有心力衰竭病例的50%，生活质量差、住院率高和死亡率高代表了巨大的未满足需求。由于人口老龄化和肥胖、糖尿病等合并症或疾病驱动因素的增加，HFpEF的患病率正在上升。对于全科医生来说，HFpEF的诊断可能看起来复杂，但通过使用利钠肽和静息超声心动图（我们的算法第一步），大多数患者可以被诊断。在存在不确定性的情况下，可能需要转诊给心力衰竭专家。当前的HFpEF管理包括解决合并症和考虑药物治疗，如SGLT2抑制剂。 HFpEF的管理： HFpEF的管理策略包括非药物治疗和药物治疗。非药物治疗通常涉及生活方式的改变，如饮食调整、体重管理、定期锻炼和戒烟。这些措施对于改善患者的整体健康状况和减轻心力衰竭症状至关重要。药物治疗方面，SGLT2抑制剂是近年来在HFpEF治疗中取得积极结果的药物，它们通过降低血糖水平并可能对心脏和肾脏产生保护作用。此外，利尿剂用于减轻液体积聚，而血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）则用于控制血压和减轻心脏负担。在某些情况下，医生可能会考虑使用β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂或醛固酮受体拮抗剂。 正在进行的临床试验： 目前有多个临床试验正在进行，以评估新的治疗方法对HFpEF患者的潜在益处。例如，SPIRIT-HF和SPIRRIT试验正在研究螺内酯在HFpEF患者中的作用，而STEP-HFpEF DM试验则在研究塞马鲁肽对肥胖和HFpEF患者的疗效。这些试验的结果将为HFpEF的治疗提供更多证据。 结论： HFpEF是一个日益增长的公共卫生问题，随着人口老龄化和生活方式疾病的增加，其患病率预计将持续上升。尽管HFpEF的诊断和管理具有挑战性，但通过综合应用非药物治疗和药物治疗，以及积极参与正在进行的临床试验，我们可以期待未来在这一领域取得更多的进展。对于临床医生来说，了解HFpEF的最新研究和治疗指南对于改善患者的预后至关重要。 |
