神经系统免疫性疾病系免疫机制介导的、靶向神经系统自身抗原的自身免疫性疾病，中枢神经系统组织损伤和功能损害由相应抗体或特异性自身反应性T淋巴细胞介导。自身免疫性脑炎（AE）是神经系统免疫性疾病的重要组成之一，年发病率为0.8/10万，临床症状严重，给家庭及社会带来沉重负担。自身抗体检测对疾病诊断、治疗及预后评估具有重要意义。临床实践中，同一例患者多种自身抗体共存现象给疾病的诊断与治疗造成困扰，责任抗体对理清自身抗体与临床表型之间的关系具有重要意义。本文拟从我们研究团队新近提出的“责任抗体”概念出发，综述自身免疫性脑炎诊断与治疗进展。一、自身免疫性脑炎发病机制与”责任抗体”概念的提出责任抗体系指同一例患者病程中与一个或多个临床表型有对应因果关系的致病性抗体。自身免疫性脑炎相关自身抗体靶向神经元表面蛋白、离子通道或突触表面受体。在感染、肿瘤、免疫检查点抑制剂（CPI）等诱因下，自身抗原暴露，打破机体免疫耐受，抗原提呈给B淋巴细胞，产生相应自身抗体。抗原抗体结合，使得受体数目、受体结构或相关信号转导通路改变，影响受体正常生理功能，引起突触电流、兴奋性和可塑性改变，在宏观层面出现相应临床表现，如癫痫发作、精神症状、近记忆障碍等。例如，抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPAR）抗体可直接导致受体内化，抗γ-氨基丁酸A型受体（GABAAR）抗体可选择性减少γ-氨基丁酸（GABA）能电流，抗γ-氨基丁酸B型受体（GABABR）抗体可直接阻断受体功能。NMDAR主要表达于海马和大脑皮质，参与学习和记忆等重要生理过程，在调节神经元存活、参与突触信号转导和可塑性形成等方面发挥重要作用；抗NMDAR抗体结合神经细胞胞膜NMDARNR1亚单位胞外段，与NMDAR交联、内吞转运至内体和溶酶体，导致NMDAR数量可逆性减少，同时影响NMDAR胞外段与Ephrin-B2受体之间的相互作用，使胞膜表面多巴胺受体簇水平发生变化［多巴胺1型受体（D1R）水平下降，多巴胺2型受体（D2R）水平升高］，由此可见，抗NMDAR抗体在抗NMDAR脑炎发病机制中发挥主导作用，是其责任抗体。二、自身免疫性脑炎临床表型与责任抗体之间的关系自身免疫性脑炎好发于青壮年，但不同类型自身免疫性脑炎的性别和发病年龄各异，可以为责任抗体的确定提供线索。抗NMDAR脑炎以女性多见，中位发病年龄21岁，约37%患者发病年龄<18岁。此外，抗GABAAR抗体相关脑炎、抗代谢型谷氨酸受体5（mGluR5）抗体相关脑炎、抗突触蛋白3α（neurexin-3α）抗体相关脑炎等亦通常于青壮年发病。抗D2R抗体与基底节脑炎相关，好发于儿童，而中老年人更易检出边缘性脑炎（LE）相关抗体，如抗富亮氨酸胶质瘤失活基因1（LGI1）、AMPAR、GABABR、接触蛋白相关蛋白-2（CASPR2）抗体。国外文献报道，抗CASPR2抗体相关脑炎男女比例达9∶1，我国男女比例约为2∶1。抗LGI1抗体相关脑炎、抗GABABR抗体相关脑炎和抗mGluR5抗体相关脑炎亦多见于男性，抗AMPAR抗体相关脑炎在女性中更常见，抗D2R抗体相关基底节脑炎和抗GABAAR抗体相关脑炎则无明显性别差异。尽管目前尚无法明确各种自身抗体与性别、年龄在发病机制层面的关联性，但从临床表型角度看，性别和年龄仍可以给不同抗体阳性的自身免疫性脑炎的诊断提供重要线索。感染是自身免疫性脑炎的潜在诱因，单纯疱疹病毒（HSV）是最常见的病原体，约27%的单纯疱疹病毒性脑炎（HSE）可以进展为自身免疫性脑炎，以抗NMDAR脑炎为主，亦有36%的患者检出其他自身抗体，如抗电压门控性钙离子通道（VGCC）抗体。其他病毒与抗NMDAR脑炎的关联性偶有报道，如流行性乙型脑炎病毒、水痘-带状疱疹病毒（VZV）甚至人类免疫缺陷病毒（HIV）。链球菌感染是抗D2R抗体相关基底节脑炎的重要诱因之一，链球菌感染诱导血-脑屏障破坏的小鼠模型亦支持这一观点。感染诱发自身免疫性脑炎的可能机制是病原体侵袭致脑组织炎症和坏死，血-脑屏障破坏，中枢神经系统免疫耐受被打破，从而产生自身抗体。此外，Toll样受体（TLR）功能障碍、抗原表位扩散和隐蔽抗原暴露与自身免疫性脑炎的相关性有待进一步研究。与感染不同，恶性肿瘤中神经细胞内抗原的异位表达致自身免疫反应与中枢神经系统同源蛋白交叉反应是可能的致病机制。畸胎瘤是抗NMDAR脑炎较明确的病因，近50%的女性抗NMDAR脑炎患者伴发畸胎瘤。畸胎瘤包含致密的B淋巴细胞和T淋巴细胞浸润以及表达NMDAR的神经元发育异常，是对这一假设的有力支持。其他与抗NMDAR脑炎相关的肿瘤有肺癌、乳腺癌等，但较少见。约60%的抗GABABR抗体相关脑炎患者伴发潜在的小细胞肺癌，60%的抗AMPAR抗体相关脑炎患者伴发非小细胞肺癌、乳腺癌或胸腺瘤。一项纳入264例小细胞肺癌患者的前瞻性队列研究显示，9.41%（24/255）患者确诊为副肿瘤性神经系统疾病，抗体检测主要为抗VGCC抗体，其次为抗GABABR抗体约占12.5%，而抗CASPR2、LGI1和NMDAR抗体罕见（<5%）。胸腺瘤的抗体检测显示，抗GABAAR抗体最常见，其次为抗AMPAR抗体，其余边缘性脑炎相关抗体也有文献报道。总之，抗LGI1抗体相关脑炎较少合并肿瘤，抗mGluR5和mGluR1抗体与霍奇金淋巴瘤存在较高的相关性。免疫检查点抑制剂广泛应用于肿瘤的临床治疗，亦有免疫检查点抑制剂相关脑炎的报道。免疫检查点抑制剂促进T淋巴细胞活化，刺激自身抗体产生，诱导神经系统免疫炎症反应，特定基因型似乎也在其中发挥作用，例如，HLA-B*27:05可能与免疫检查点抑制剂Atezolizumab相关脑炎相关，抗LGI1抗体相关脑炎患者HLA-DRB1*07:01呈阳性，抗CASPR2抗体相关脑炎患者过表达HLA-DRB1*11:01，抗IgLON5抗体相关脑病与HLA-DRB1*10:01和HLA-DQB1*05:01相关，抗NMDAR脑炎在欧洲人群中与HLA-B*07:02呈弱相关、在中国人群中则与HLA-DRB1*16:02呈弱相关。研究显示，抗Ma2、Hu、Yo等神经细胞内抗原抗体较抗神经细胞表面抗原抗体更常见，后者约10%为抗NMDAR和CASPR2抗体。无局灶性神经功能缺损症状、抗体阴性、脑脊液检查提示明显炎症改变、同时出现抗谷氨酸脱羧酶（GAD）抗体和抗神经细胞表面抗原抗体的免疫检查点抑制剂相关脑炎患者通常预后良好，而表现为局灶性神经功能缺损症状、MRI显示异常病灶、同时出现抗神经细胞内抗原抗体的免疫检查点抑制剂相关脑炎患者则预后不良。自身免疫性脑炎急性期，癫痫发作频繁，基于不同的责任抗体，其发作频率为33%-100%，但大多数患者癫痫发作并不持续且随着脑炎的恢复得以控制。较常见的责任抗体包括抗GABAAR、GABABR、LGI1和NMDAR抗体。由于临床症状的重叠，基于临床表型预测责任抗体十分困难，但除外抗LGI1抗体，面-臂肌张力障碍发作（FBDS）是抗LGI1抗体相关脑炎的特异性临床表现，见于高达70%患者。大多数抗GABAAR抗体相关脑炎患者出现难治性癫痫和癫痫持续状态。儿童最常见的是抗NMDAR脑炎，且通常以癫痫发作发病；约75%的成年抗NMDAR脑炎出现癫痫发作。多种抗神经细胞表面抗原抗体与进行性痴呆相关，如抗NMDAR、LGI1、AMPAR、GABABR、CASPR2、mGluR5、IgLON5和甘氨酸受体（GlyR）抗体等。出现非典型早期痴呆症状的患者，主要存在抗NMDAR抗体；精神症状包括定向力障碍、情绪障碍、紧张症等，与多种责任抗体相关，其中，抗电压门控性钾离子通道（VGKC）和mGluR5抗体阳性患者出现自杀行为；紧张症有其特异性，仅见于抗NMDAR脑炎患者。自身免疫性脑炎患者存在所有类型的睡眠障碍，包括失眠、异态睡眠、过度睡眠和睡眠呼吸障碍，此类患者最常检出抗IgLON5和NMDAR抗体。有90%的抗NDMAR脑炎患者伴发失眠，自身免疫性脑炎相关失眠（抗NMDAR、CASPR2和LGI1抗体相关睡眠障碍）发病急骤，症状较严重，且与幻觉或行为异常相关。觉醒或睡眠期出现肢体不自主运动或周期性运动，是抗IgLON5抗体相关脑病的典型临床表现，亦可见于抗DPPX抗体相关脑炎。抗IgLON5抗体相关脑病因喉阻塞伴喘鸣导致阻塞性睡眠呼吸暂停，抗NMDAR脑炎患者出现睡眠觉醒节律紊乱，快速眼动睡眠期行为障碍（RBD）则见于抗LGI1抗体相关脑炎、抗CASPR2抗体相关脑炎和抗IgLON5抗体相关脑病。自身免疫性脑炎患者普遍存在运动障碍，主要见于≤12岁的抗NMDAR脑炎患儿，口面部不自主运动是其特征性临床表现，其他症状还包括舞蹈病、刻板动作、紧张症、肌张力障碍等。帕金森病样症状是抗D2R抗体相关基底节脑炎的特征性表现。神经性肌强直是抗CASPR2抗体相关脑炎累及周围神经系统的表现，较少见于抗LGI1抗体相关脑炎。由于抗GAD抗体属于抗神经细胞内抗原抗体，不具有致病性，故僵人综合征（SPS）和抗GlyR抗体阳性伴强直和肌阵挛的进展性脑脊髓炎（PERM）的责任抗体很可能是抗GlyR和Amphiphysin抗体，抗DPPX抗体的概率较小。自主神经功能障碍常提示抗NMDAR脑炎，亦见于抗CASPR2抗体相关脑炎、抗LGI1抗体相关脑炎、僵人综合征，临床主要表现为高热、心动过速、唾液分泌过多、高血压或低血压、心动过缓、小便不连续、勃起功能障碍等，甚至有可能出现中枢性低通气。抗DPPX抗体相关脑炎常伴发腹泻或其他胃肠道症状。MRI是临床诊断自身免疫性脑炎的重要方法，不同模态MRI图像可以为责任抗体的确认提供线索。边缘性脑炎通常表现为颞叶内侧T2-FLAIR成像高信号，抗GABAAR抗体相关脑炎表现为皮质及皮质下广泛性T2-FLAIR成像高信号，基底节区T2-FLAIR成像高信号则提示抗D2R抗体相关基底节脑炎。18F-脱氧葡萄糖（18F-FDG）PET作为自身免疫性脑炎的辅助诊断手段，较MRI更敏感，主要表现为可逆性代谢降低。边缘性脑炎早期可见颞叶内侧葡萄糖代谢增高，而初级运动皮质未见异常。约50%的抗NMDAR脑炎患者MRI无明显异常，18F-FDG PET表现为特征性额颞叶高代谢和枕叶低代谢。不同病因抗NMDAR脑炎的18F-FDG PET代谢模式不同，隐源性自身免疫性脑炎和肿瘤相关自身免疫性脑炎可见额颞叶和基底节区高代谢伴枕叶低代谢，其中，隐源性自身免疫性脑炎的异常代谢通常不对称；病毒性脑炎后抗NMDAR抗体相关脑炎表现为双侧枕叶、单侧颞叶和部分基底节区明显低代谢，对侧颞叶高代谢。三、责任抗体指导临床实践中的诊断与治疗大多数自身免疫性脑炎经一线或二线治疗后效果较好。抗IgLON5抗体相关脑病患者预后较差，部分患者有猝死的风险，可能与睡眠呼吸障碍有关，并且对持续气道正压通气（CPAP）治疗的反应较好。抗IgLON5、CASPR2、LGI1、DPPX抗体以IgG4亚型为主，抗GABABR、NMDAR、AMPAR抗体以IgG1亚型为主且与肿瘤的相关性更显著，提示肿瘤筛查的必要性。抗LGI1抗体相关脑炎较高的脑脊液特异性LGI1-IgG4滴度和指数与较差的预后相关，且预后不良患者更易接受静脉注射免疫球蛋白（IVIg），进一步分层分析显示，预后不良患者LGI1-IgG4指数高于预后良好患者（P=0.040）。晚近研究显示，除表现为僵人综合征的抗GAD65抗体相关脑炎对糖皮质激素或静脉注射免疫球蛋白有较高的有效率（分别为60%和77.78%）外，表现为其他症状的患者对这两种免疫治疗效果欠佳。抗NMDAR脑炎患者的极端δ刷模式与病程延长有关，应尽早予以免疫治疗。此外，及时有效的对症支持治疗也是重要一环。约70%的抗NMDAR脑炎患者因持续性自主神经功能障碍、意识障碍和中枢性低通气，需呼吸机辅助通气和重症监护，部分患者还需安装临时心脏起搏器，甚至有可能因心脏停搏而死亡。有60%-88%的抗LGI1抗体相关脑炎患者存在顽固性低钠血症，因此补钠和监测电解质是必要的。抗GABAAR和GABABR抗体相关脑炎伴发的难治性癫痫对抗癫痫药物治疗反应较差，且易进展为癫痫持续状态，可选择广谱抗癫痫药物、地西泮或咪达唑仑以终止癫痫持续状态，并予以生命支持治疗。综上所述，在精准医疗时代，从核心临床表型出发，探究责任抗体与疾病之间的关系，为临床精准诊断与治疗提供帮助，是未来发展方向。靶抗原功能、自身抗体致病机制的深入研究是桥连临床表型与责任抗体的关键途径。临床表型的精准刻画有助于实现以临床表型为指导的早期自身抗体相关疾病的识别、精准抗体送检，因此具有重要的临床实践意义。中国现代神经疾病杂志 2022年1月第22卷第1期
作者：陈向军（复旦大学附属华山医院神经内科 国家神经疾病医学中心 复旦大学神经病学研究所）
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