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美国成年人高血压约1.3亿，但血压控制不足约一半且近年血压控制有所恶化。在相当长的一段时间，业内共识，高血压问题似乎已“解决”，因而药理学研发有所忽视。美国食品和药物管理局（FDA）最近一次批准新型抗高血压药物是 2007 年，直接肾素抑制剂。但直接肾素抑制剂并非很有效或耐受性更好（比其他药物）。在此之前是1995年，第一个血管紧张素受体阻滞剂批准。众所周知，血压控制不充分是致残、发病和死亡的主要原因。血压控制不佳由多种因素引起包括临床医生的惯性思维和多种降压药物的效力低下，这一点在慢性肾脏病（CKD）尤为突出。此外，诸多高血压患者与诸多药物“斗争”，导致一系列药物不良反应、（经济）入不敷出和依从性差。尽管制药公司试图研发副作用少且固定剂量组合的长效药物，以改进抗高血压药物，但尚无对血压控制和处方模式产生明显影响的成功案例。创新可能是解决控制BP诸多障碍的唯一出路。正如所料，多种新型抗高血压治疗药物正在研发中。其中不乏创新性药物，靶向新靶点（Fig 1）且初期结果充满希望。Zilebesiran无疑是最具开创性的药物。Zilebesiran ，一流的小干扰RNA，可结合肝脏脱唾液酸糖蛋白受体，降低血管紧张素原信使RNA，进而减少肝脏血管紧张素原产生，血管紧张素 I 和 II 合成抑制，促使血压降低。最近zilebesiran一期试验（三步研究）结果发表（N Engl J Med.2023;389(3):228-238.），Desai等纳入107名18-65岁英国高血压患者，评估超长效药物zilebesiran（即单次皮下给药可持续数月）的安全性和药效学。研究排除了估计肾小球滤过率<60 mL/min/1.73/m2、糖尿病或心血管疾病人群。试验第一步，随机分配至不同剂量zilebesiran与安慰剂组。试验第二步，随机分配至最大剂量zilebesiran（800mg）与安慰剂组，依次低钠和高钠饮食并监测。试验第三步，所有研究对象最大剂量zilebesiran（无安慰剂），6周后收缩压≥120mmHg联合血管紧张素受体阻滞剂（厄贝沙坦）每日一次。这项研究的主要重点是明确zilebesiran的安全性以及血管紧张素原减少的持续时间和幅度，但研究对象也监测了24小时动态血压（重复），以评估收缩压和舒张压的变化作为探索性终点。 
Figure 1.在研新型（棕色）和目前（黑色）抗高血压药物机制靶点。ACEI 血管紧张素转化酶抑制剂；Ang 血管紧张素；ARB 血管紧张素受体拮抗剂；ANP A型利钠钛；AT1R Ⅰ型血管紧张素受体；ETAR A型内皮素受体；ETBR B型内皮素受体；MR 盐皮质激素受体；MRA 盐皮质激素受体拮抗剂；NPRA 利钠肽受体A 这项重要的研究表明了什么？ 随访至少12周，zilebesiran 和安慰剂组不良事件总体相似。注射部位反应是唯一与治疗相关的不良事件，zilebesiran组6%（5名）发生注射部位反应（安慰剂组无）。很有意思的是，zilebesiran组未见低血压、高钾血症或急性肾损伤和肌酐变化。2%（2名）研究对象发现低滴度抗药物抗体。最大剂量zilebesiran可迅速降低血管紧张素原水平>90%，至少持续24周；探索性分析进一步发现，最大剂量 zilebesiran组 24 周时平均 24 小时血压平均下降 23/11mm Hg（安慰剂组未见变化）。试验第二步，zilebesiran联合低钠饮食血压下降幅度最大。试验第三步，63%（超过一半）研究对象6周时收缩压≥120mmHg，根据方案联合厄贝沙坦——血压额外降低平均6/3mmHg（未影响肌酐或钾水平）。这项试验的局限性：样本量相对较小、随访时间有限及排除了关键人群如老年和存在多种合并症。这项研究与之前的研究相比如何？ 上述试验是 zilebesiran 1期研究，尚无之前临床研究可供比较。另外，FDA 已批准另一种小干扰 RNA——inclisiran（英克司兰），抑制前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型 （PCSK9）合成，每6月皮下注射一次，英克司兰可降低低密度脂蛋白胆固醇约 50%。治疗相关不良事件与zilebesiran类似——注射部位反应（3%-5%）。抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的降压药物如血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂，易引起血管紧张素II和醛固酮逃逸（即阻断肾素-血管紧张素上游通路，但血管紧张素II和醛固酮仍可恢复到正常或更高水平），可能导致顽固性高血压和靶器官损伤。抑制上游肾素-血管紧张素系统似乎可避免血管紧张素II和醛固酮逃逸，但直接肾素抑制剂并未发挥更好的疗效或耐受性（比下游抑制剂）。直接肾素抑制剂，一定程度上可能反调节肾素-血管紧张素系统减少炎症、氧化应激和纤维化而实现上游偶然抑制。临床前动物研究表明，单次zilebesiran与每日一次血管紧张素受体阻断剂抗高血压功效相似，且同样不影响血浆或肾脏血管紧张素 II 水平。但zilebesiran联合血管紧张素受体阻断剂降低血压具有协同作用，且该作用大于血管紧张素转换酶抑制剂联合血管紧张素受体阻断剂。血管紧张素转换酶抑制剂联合血管紧张素受体阻断剂，双重肾血管紧张素系统阻断确实导致血浆和肾血管紧张素II水平下降，但也导致钾水平升高，肌酐无变化（基线肾功能正常者）（既往双重肾血管紧张素系统阻断研究）。Zilebesiran相关研究表明，血管紧张素II逃逸减弱，但zilebesiran仅作用于肝脏脱唾液酸糖蛋白受体——合成人体大部分（并非全部）血管紧张素原。而肝脏外血管紧张素原可产于大脑、肾脏、心脏、肾上腺和脂肪组织。小鼠研究表明，肝脏外血管紧张素原不会明显影响血压，但需进一步验证是否适用于人类。Zilebesiran尚处于早期研究阶段，其他新型抗高血压药物如非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（如finerenone和esaxerenone）、高选择性醛固酮合酶（CYP11B2）抑制剂（如baxdrostat和lorundrostat）、血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（如sacubitril-valsartan） ，和双重内皮素受体拮抗剂aprocitentan。不同于非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（选择性地阻止醛固酮与心脏和肾脏盐皮质激素受体结合），醛固酮合酶抑制剂完全阻断肾上腺醛固酮合成。Baxdrostat（最近）2期临床试验纳入248名顽固性高血压，随机分配至baxdrostat 3种剂量（安慰剂对照），治疗12 周。较高剂量baxdrostat（2mg）比安慰剂降低办公室收缩压（主要终点）11mmHg。安全性方面，2名研究对象血清钾升高至6mmol/L而暂停baxdrostat，重新用药后并未复发。内皮素-1是一种强效血管收缩肽，作用于内皮细胞和血管平滑肌细胞 A 型和 B 型内皮素受体。不同于既往部分内皮素受体拮抗剂（选择性强、疗效和安全性较差），aprocitentan同时靶向内皮素 A 型和 B型 受体，且安全性更好。近期aprocitentan 3期试验，纳入730名难治性高血压，随机分配至aprocitentan 2 种剂量（安慰剂对照）4 周；随后单盲大剂量 aprocitentan（25 mg）32 周，接着随机分配至大剂量aprocitentan 与安慰剂再持续12周。大剂量aprocitentan比安慰剂降低办公室收缩压（主要终点）4 mmHg。另外，aprocitentan影响夜间动态血压（比安慰剂低 7 mmHg）略大于白天血压（比安慰剂低 5 mmHg），其他抗高血压药物似乎较难见到。aprocitentan还减少蛋白尿约30%，且CKD 3期和4期伴蛋白尿血压降低最明显。不过，大剂量组18%发生体液潴留，7人严重到需停药。启示 Zilebesiran降血压效力令人满意，降压效果可能比目前每日肾素-血管紧张素系统靶向药物更大。Zilebesiran 耐受性可能更好，可能只需要每 6 月给药一次。血压控制存在诸多障碍如依从性差、药片负担过重和难以获得降压效果，而zilebesiran有可能改变这一切。但上述试验只是1期临床试验，距离临床应用还很遥远。尚需要更多研究确定zilebesiran的作用强度和持续时间、给药间隔、多次给药后的耐受性、降压和降蛋白尿效果以及更多人群（老年、CKD）。还有不少临床问题需要回答：zilebesiran对需要血管紧张素原的影响如休克或怀孕人群，以及在小鼠模型恢复肝脏血管紧张素的方案是否适用于人类和有效。N Engl J Med.2023;389(3):228-238. 编辑|胡安澜 审核|于小勇
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