AAS作为发育性癫痫性脑病(developmental epileptic encephalopathy,DEE)的特征存在,目前对其病因学研究及总结较少,我们通过对国内外近20年相关文献的总结,将其病因归纳为:不成熟脑的易感性、结构损伤、基因变异、性激素及肠道微生物群。
(一)不成熟脑的易感性
人的大脑是发育最早、成熟最晚的器官。Persad等 [ 16 ] 研究发现,在生后早期应用胆固醇合成抑制剂U18666A有诱导癫痫发生的倾向;同时大量研究结果表明,在不典型失神小鼠模型-AY-9944模型中,GABA BR的非功能性到功能性转换和γ-氨基丁酸A型受体(GABA AR)的兴奋性到抑制性转换的关键时期给予胆固醇抑制剂(AY-9944,AY)可诱导AAS的发生 [ 17 ] 。Huo等 [ 17 ] 研究结果表明,同等剂量的AY在Long-Evans大鼠生后5~11 d给予才能引起慢性AAS;因此,AY诱导大鼠AAS存在一个关键的发育窗口期,这一时期与人的5~10岁相似,这也是TAS和AAS的好发年龄 [ 16 ] 。
(二)结构异常
有研究结果提示AAS可能是对发育期脑损伤的非特异性应答,由于弥漫性皮质损害或萎缩性脑病导致的丘脑皮质联系的部分中断引起不规律放电,从而引起AAS。
Nolan 等 [ 18 ] 报道了20例AAS患者,其中约50%患儿的影像学未见异常,弥漫性异常可见于40%的患儿,余患儿多为局灶性异常(约10%),如错构瘤、局灶性皮质增厚等。总结近期报道出现AAS的LGS患者 [ 12 , 13 , 14 , 15 ] ,其中80%患者的MRI存在异常,如弥漫性脑萎缩、局灶性皮质发育不良及胶质瘤等。因此,结构异常可能是AAS的非特异性病因。
(三)基因变异
1.GABA相关基因变异:GABA介导的抑制轻微减低可以促进同步化癫痫活动的发生,因此 GABA AR 基因变异可能作为AAS的病因存在。GABA ARγ2亚基基因( GABRG2,染色体5q)变异可能减少GABA介导的丘脑网状核神经元之间的抑制,导致丘脑网状核对丘脑神经元的抑制增加,使环路的整体兴奋增加。起初,Marini等 [ 19 ] 报道了7例CAE患儿出现 GABRG2变异;后来,Komulainen-Ebrahim等 [ 20 ] 及Shen 等 [ 21 ] 报道了2例出现AAS的 GABRG2基因变异患儿。GABA ARβ3亚单位的基因 GABRB3与CAE之间存在关联,现尚未发现潜在变异,但在 GABRB3基因敲除小鼠中观察到了丘脑网络活动的超同步性增加 [ 10 ] 。
2.钙离子通道相关基因变异:钙离子通道变异通常被认为是失神发作表达的基础。编码电压门控P/Q型Ca 2+通道α 1a亚基( CACNA1A)及β4亚基( CACNB4)的基因变异可有失神癫痫的表型 [ 22 , 23 ] 。Escayg等 [ 24 ] 报道 CACNB4基因变异的父子2人出现AAS。Tokuda 等 [ 25 ] 研究结果表明, Cacna1a基因变异的groggy 小鼠(groggy rat,GRY)模型的电-临床特点与失神发作相似,并且失神发作患者中可检出 CACNA1A的无义和错义变异;其机制可能为 CACNA1A变异引起P/Q型Ca 2+电流的显著减少,导致兴奋/抑制失衡,进而引起丘脑-皮质环路内的振荡,导致异常的网络同步兴奋或抑制变化 [ 26 ] 。AAS与TAS均有丘脑-皮质环路的参与, CACNA1A变异可能出现AAS。
(四)性激素
性激素与神经元膜受体结合引起的非经典膜效应,被认为是癫痫相关的最重要的因素 [ 27 ] ;AY扰乱胆固醇代谢,影响失神相关脑受体(如GABA BR)的发育调节,从而影响脑的性别分化过程,导致AY小鼠出现AAS的电-临床特点,且雌性小鼠更加严重,与失神发作女性更常见的临床数据一致 [ 28 ] 。
雌激素增强谷氨酸反应,主要通过增强N-甲基-D-天冬氨酸受体活性,也可通过影响GABA能机制和通过增加树突棘密度改变大脑形态 [ 27 ] 。Akaboshi和Takeshita [ 29 ] 研究结果表明AAS与服用长效醋酸亮丙瑞林(LA)引起的雌二醇和孕酮的继发性变化相关。LA是促长效性腺激素释放激素类似物,他们报道了3例服用LA的女性,结果发现患者的AAS的出现/加重与LA的使用、停用明确相关。根据现有性激素与癫痫的相互作用机制及临床数据,我们推断雌激素可能影响出现AAS的性别比例及严重程度,现仍需进一步的性激素与AAS的相互作用的研究来证实。
(五)肠道微生物(gut microbiota,GM)
流行病学、临床及动物实验研究结果表明,GM可能通过多种途径和系统(包括中枢神经系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴、免疫和炎症系统及神经调控)相互作用,进而影响大脑功能并参与癫痫发生。
GM是小胶质细胞及星形胶质细胞活化的重要因素,GM的组成改变可促进癫痫的发生。有研究结果表明炎症存在时癫痫兴奋性升高 [ 30 ] 。Citraro 等 [ 31 ] 研究结果表明在失神癫痫遗传模型——WAG/Rij 小鼠模型中,类杆菌/厚壁菌比率降低后小鼠出现大量的失神发作。目前没有关于AAS相关的GM的研究,但从失神动物模型中可以推测AAS可能也有类似的GM改变,后续有待进一步关于AAS研究的开展。