抗γ

鉴益堂 2023-02-15 发布于福建

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脑炎是中枢神经系统常见疾病之一，根据发病原因大致可以分为感染性与非感染性脑炎两大类。自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）是非感染性脑炎的重要组成部分，泛指一大类因免疫系统针对中枢神经系统抗原产生免疫反应而导致的疾病。根据抗体的特异性分为特异性抗原抗体相关性AE和非特异性抗原抗体相关性AE，前者根据抗体介导类型的不同，又分为细胞表面抗体和神经元抗体（细胞质抗体）两种。根据病变累及部位，又可以分为边缘叶型、边缘叶以外型、混合型及无显著变化型。抗γ-氨基丁酸B型受体（γ-aminobutyric acid B type receptor，GABABR）抗体相关脑炎的GABABR抗体属于细胞表面抗体，其相关脑炎常常表现为边缘叶脑炎，一半以上伴发肿瘤（以小细胞肺癌居多）。2007年Dalmau等首先提出自身免疫性“抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎”的概念后，一系列新的受体如富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白（LGI1）受体、GABABR、IgLON家族蛋白5抗体（IgLON5）受体等相继被发现和报告。抗GABABR抗体相关脑炎的病例报告于2010年由Lancaster等首次发表在Lancet Neurology上。随着AE这一概念的提出及新抗体的不断发现，人们对这类免疫介导的脑炎认识不断深入，越来越多的病例被发现报道。我们在文中将总结国内外最新文献资料，针对其发病机制、临床表现、辅助检查、诊断、鉴别诊断、治疗及预后进行总结分析，为该病的临床诊疗提供参考。

一、发病机制

GABABR广泛分布于啮齿类和人类的中枢神经系统，在大脑和脊髓中，尤其在海马、丘脑和小脑中，有高密度的GABABR结合位点。由GABAB1R和GABAB2R异二聚体构成Ｇ蛋白偶联的受体，主要通过钾通道和钙通道来发挥抑制作用。在突触前膜，GABABR通过降低钙电导而抑制神经递质和神经肽的释放；在突触后膜，GABABR通过激发内向型钾电流而使神经元超极化，从而产生抑制性突触后电位。抗GABABR抗体相关脑炎通过自身抗体作用于GABABR，形成GABABR复合体来抑制神经网络细胞高度活跃状态、阻止神经元细胞的同步活动，同时允许新的刺激破坏神经元细胞的同步活动。其中GABAB1R在偶联过程和受体效应方面起着十分重要的作用，而GABAB2R的主要功能在于偶联受体的定位。研究发现，患者的血清或脑脊液中的GABABR抗体主要作用于GABAB1R，极少数作用于GABAB2R。

神经元之间通过突触互相连接，而突触的可塑性是神经元必不可缺的性质，它与记忆、学习和认知密切相关。GABABR作为一种抑制性的突触受体，广泛分布在与认知、情感及自主神经功能调节相关的边缘叶系统，由此可引起癫痫发作及记忆、行为的改变就不难理解了。免疫治疗对于针对细胞表面抗体的AE患者来说，效果往往很突出，甚至可以完全恢复。若能早期治疗加速恢复，那么在约20％的病例中，致残率及复发率会大大降低。因此，认识这些疾病发生的免疫机制十分重要。

二、临床表现

抗GABABR抗体相关脑炎在临床上符合边缘性脑炎的表现，通常以癫痫发作、记忆力减退和意识障碍为主要特征。表现形式多样的癫痫发作是早期最突出的特征，多为继发性全身发作，还可以表现为复杂部分性发作、全面发作、全面强直-阵挛性发作、部分性运动性发作，甚至出现癫痫持续状态。患者多合并有记忆力减退和意识障碍，病程后期甚至出现幻觉和人格改变。癫痫发作也可以作为其唯一的表现。不典型的临床表现有小脑性共济失调、眼阵挛-肌阵挛综合征或脑干脑炎。此外，约有50％的GABABR抗体阳性患者合并小细胞肺癌，少数可合并其他肺部神经内分泌肿瘤、黑色素瘤及良性胸腺瘤等肿瘤。

分析国内病例发现，合并肺部肿瘤的患者多数为年龄偏大的男性，且多有长期吸烟史，这提示肿瘤的发生除了自身特殊抗体因素外，与年龄、生活习惯等也有一定关系。因此，对于确诊有GABABR抗体阳性的患者，尤其是老年男性，早期胸部CT的筛查十分必要。该病男女比例约为2:1，发病年龄分布在3-77岁之间，可见此病发病的年龄范围很广，也应当被纳入儿童脑炎的考虑范围。

三、辅助检查

1. 脑脊液和血清学检查：脑脊液或（和）血清中发现GABABR抗体是确诊本病的特异性指标。在我国已报告的病例中，多数脑脊液压力正常，少数压力升高。脑脊液白细胞数轻度升高（5-63）×10^6/L）或正常，以淋巴细胞或单核细胞为主，脑脊液寡克隆区带可呈阳性。抗GABABR抗体相关脑炎可合并神经元N-型电压门控钙通道抗体及其他自身抗体阳性，如Hu抗体、谷氨酸脱羧酶-65（GAD65）抗体、核转录因子SOX1抗体、Ri抗体、NMDAR抗体、amphiphysin抗体等。这些抗体的存在表明疾病存在自身免疫异常的倾向，某些抗体的存在也可能标志着存在某种潜在的肿瘤。对于AE而言，自身抗体若是针对神经细胞膜抗原，免疫治疗效果好。自身抗体若是针对细胞内的抗原，如抗Hu抗体、抗Yo抗体、抗Ma2抗体、抗Ri抗体、抗Tr抗体等，免疫治疗效果较差。同时，特异性抗体滴度低，即使临床表现符合边缘性脑炎，治疗效果也不佳。因此，脑脊液和血清学检测对诊断及治疗的指导意义重大。

Hoftberger等对116例无神经系统症状的小细胞肺癌患者进行血清及脑脊液筛查，未发现GABABR抗体，这提示对于神经系统症状阴性的小细胞肺癌患者，血清及脑脊液抗体筛查意义不大。

2. 影像学检查：脑MRI检查可作为诊断的重要依据，一侧或两侧内侧颞叶FLAIR/T2像信号增高提示该诊断的可能。我国Guan等报告的18例抗GABABR抗体相关脑炎患者中，10例的MRI表现出单侧或双侧内侧颞叶异常。Lancaster等报告的20例抗GABABR抗体相关脑炎患者中，12例脑MRI提示存在病理改变，其中9例符合边缘性脑炎的影像学表现，2例提示有脑皮质信号的增强，1例符合脑白质病的影像学表现。

对于MRI正常的患者，123I-异丙基安非他明（IMP）SPECT灌注成像也可为诊断提供依据。Ohta等对1例脑MRI正常的抗GABABR抗体相关脑炎患者进行免疫治疗，治疗前后行123I-IMP SPECT灌注成像发现，治疗前患者额叶、顶叶、内侧颞叶、海马及小脑均有低灌注，这些区域与GABABR的主要分布一致，同时，与癫痫发作及语言相关的部分运动区域及左侧颞叶为高灌注。经过免疫治疗后，这些区域的异常灌注情况均有不同程度改善。因此123I-IMP SPECT灌注成像既可以为诊断提供依据，也可以作为治疗效果的评价手段。由于样本量的不足，其临床价值还需更大样本的研究来评价。

此外，由于约有50％的GABABR抗体阳性病例合并肺部肿瘤，因此胸部CT检查也有助于为该病的诊断提供参考。若有条件，建议完善PET-CT检查，这有助于发现胸部CT阴性者的肿瘤病灶。

3. 脑电图：脑电图检查的特异性不如血清学及影像学。患者可以表现为正常脑电图，也可以表现为颞叶慢波，而对于以癫痫发作为主要表现的患者，脑电图可出现颞叶痫性放电改变。

四、诊断

目前国际上暂无对抗GABABR抗体相关脑炎诊断标准的共识，但该病的确诊必须满足脑脊液或（和）血清中发现GABABR抗体。近期Lancet Neurology杂志发表的一篇综述提出了自身免疫性边缘叶脑炎的临床诊断标准，为抗GABABR抗体相关脑炎的临床诊断提供了参考。文章中提出确定的自身免疫性边缘叶脑炎临床诊断标准需满足以下4项：（1）亚急性起病（病程＜3个月），伴有工作记忆缺损（短期记忆丧失）、癫痫或提示有边缘系统受累的精神症状；（2）双侧大脑T2加权FLAIR像显示高度局限于内侧颞叶的异常信号；（3）至少有以下1项：①脑脊液细胞数增多（白细胞＞5×10^6/L）；②脑电图显示颞叶痫性放电或慢波；③排除其他可能的病因。

五、鉴别诊断

在诊断抗GABABR抗体相关脑炎前要进行鉴别诊断。第一，要除外系统性或非中枢神经系统自身免疫疾病所伴随的边缘叶脑炎，如桥本脑病、红斑狼疮性脑病、白塞病、干燥综合征等；第二，与中枢神经系统感染进行鉴别，尤其是累及边缘叶的病毒性脑炎；第三，还应注意与中毒性脑病、化疗药物引起的脑病、营养缺乏性脑病、酒精戒断综合征等相鉴别；第四，需要与中枢神经系统脱髓鞘疾病相鉴别，如累及海马皮质的多发性硬化、视神经脊髓炎等。

六、治疗及预后

AE对免疫治疗反应好，未合并肿瘤的此类患者疗效更为明显。因此，免疫治疗及合并肿瘤患者的抗肿瘤治疗是抗GABABR抗体相关脑炎治疗的主要原则。免疫治疗主要包括静脉注射免疫球蛋白、激素冲击和血浆置换治疗，也可加用免疫抑制剂，如环磷酰胺、利妥昔单抗等。对于合并肿瘤的患者，还应遵循个体化抗肿瘤治疗方案。由于该病早期、血清学诊断之前，难以与累及边缘系统的病毒性脑炎鉴别，故在不能完全排除病毒感染的情况下，应予抗病毒治疗，一旦血清学诊断明确，立即开始免疫治疗。早期以癫痫发作为主要表现的患者，在癫痫急性期推荐积极的抗癫痫治疗，但大多数患者都不需要长期的抗癫痫治疗，免疫治疗仍是控制及防止癫痫再发的重要治疗手段。合并有精神症状的患者，一些抗精神病药物，如氟哌啶醇、氯丙嗪、奥氮平等，可用于改善和控制精神行为异常。接受免疫治疗后，约90％的患者神经功能缺损症状好转，对治疗有效的患者中约50％的患者神经症状可以完全恢复，但也有约20％的病例会复发。而合并肿瘤的患者治疗效果及预后较差，抗肿瘤治疗不及时和肿瘤的并发症都可能是造成死亡的原因。对许多患者来说，恢复的过程比较漫长，这往往需要数月的住院治疗及随后长期的康复治疗。由于该病的免疫治疗效果较好，且有较高的伴发肿瘤率，因此对确诊该疾病的患者，应尽快开始免疫治疗，并及早进行全身尤其是肺部的肿瘤筛查。一旦确诊肿瘤，尽快开始抗肿瘤治疗。对于未合并肿瘤的GABABR抗体阳性患者，尤其是老年人，建议定期随访胸部CT及肿瘤标志物排查肿瘤。