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生物药具有针对性强、疗效显著、副作用小等优点，已经成为全球医药市场中的重要力量。根据公开数据，在 2023 年全球畅销药 TOP 10 中生物药占据了 6 成，包括 5 款单抗和 1 款疫苗，且每款药的销售额都达到了百亿美元。 不过，生物药需要通过注射或输注长期给药，存在可能会引起疼痛和创伤等问题。而口服给药通常是最受欢迎的给药途径，一些生物技术公司正在寻找治疗方法达到生物制剂相当的治疗效果，同时实现口服给药。 当地时间本周四，一家专注于口服大环肽药物发现的生物技术初创公司 Orbis Medicines 宣布完成 2600 万欧元（约 2800 万美元）种子轮融资，本轮融资由诺和诺德控股股东 Novo Holdings 和欧洲生命科学风险投资公司 Forbion 领投。  （来源：公司官网） 这笔资金将会主要用于支持这家公司扩展和推进其称之为“nCycles”的下一代口服大环肽药物组合，这是一类被描述为具有“非常理想的治疗特性”且具有环状结构的化合物家族。 领投方 Novo Holdings 合伙人兼 Orbis Medicines 董事会主席 Morten Døssing 指出，“经过数十年应对大环从头合成的挑战，现在可以探索潜在的大环靶点空间。在高通量化学合成、规模化检测和及机器学习方法的支持下，公司将靶向细胞内外的大量新靶点和存在临床需求的高价值现有靶点，从而开发新型口服大环药物。我相信，这会是药物开发的一个里程碑。” 诺和诺德创办，开发下一代大环肽药物 大环类化合物是指由 12 个以上原子组成的小分子或肽。大环化合物的优势在于它们可以在半刚性、预先固定的结构中提供功能多样性和立体化学复杂性。与开环类似物相比，大环化合物具有更高的亲和力和选择性，可以靶向传统小分子药物难以或者无法靶向的靶点上。 因此，大环类化合物被视为针对多类靶点的潜在治疗药物。在药物发现领域，对大环类化合物研究的快速增长阶段大概始于世纪之交。比较有代表性的大环类化合物是环孢素，其于 1972 年从真菌样本中成功分离出来成为一种药物，现已被广泛用于预防器官移植排斥的免疫抑制剂。 不过，大多数大环类化合物包括环孢素都是在自然界中发现，存在从头合成方法缺乏、合成难度高、难以成药以及难以穿过生物膜等难题，治疗潜力尚未得到充分挖掘。这些问题使得大环类化合物被长期搁置。能否筛选设计出可口服给药和具备合适细胞渗透性特性的结构成为开发大环类化合物的关键挑战。毕竟，在大环涵盖近乎无限潜在结构的化学空间中，识别或设计具有这些特定品质的候选结构几乎是不可能的。 近年来，随着肽设计方面取得了一系列最新进展，这些迹象表明克服这一障碍是可能的。这也重新点燃了领域内对大环类药物的兴趣，大环化合物开始再次成为人们关注的焦点。 “它们是美妙的分子，有点像抗体，可以靶向一些非常具有挑战性的靶点。”Morten Døssing 说，他是 Novo Holdings 的合伙人。  （来源：公司官网） 2021 年，Novo Holdings 的种子投资团队创立了 Orbis Medicines，总部位于丹麦哥本哈根，这家公司专注于开发下一代口服大环肽药物。这家公司只是大环化合物受关注的一个缩影。2022 年，ARCH 支持 David Baker 实验室推出了大环肽生物技术公司 Vilya，并领投了该公司 5000 万美元的 A 轮融资；一月份，默沙东和 Unnatural Products 签署了一项协议，双方针对未公开的癌症靶点开发一种大环肽药物。 Morten Døssing 还在这家初创公司担任执行主席，Novo Holdings 的负责人 João Ribas 则担任该公司的临时首席商务官，负责组建团队并制定公司战略。该公司的科学创始人是瑞士洛桑联邦理工学院 (EPFL) 的 Christian Heinis 和 Sevan Habeshian 教授。 Christian Heinis 也是该公司的董事会成员，他实验室的研究方向是开发合成和筛选大型环肽组合库的方法，设计基于环肽的新疗法。他此前联合创办了 Bicycle Therapeutics（NASDAQ: BCYC），这是一家与诺华和拜耳均有业务往来的肽疗法上市公司；Sevan Habeshian 同时担任该公司的首席技术官，他专注于大环药物发现研究。  ▲图 | 科学创始人，左为 Sevan Habeshian，右为 Christian Heinis（来源：公司官网） Orbis Medicines 的科学基础来自于这两位科学创始人的研究。Christian Heinis 在 Bicycle Therapeutics 多肽药物基础上继续对大环化合物进行研究，开发出了更小、更适合口服给药的化合物。João Ribas 指出，科学创始人们的工作解决了开发大环药物的挑战性问题。 Orbis Medicines 所采用的化学方法可快速生成可供立即分析的大量不同大环化合物文库，研究已发表在《自然通讯》上。论文中，科学创始人们详细介绍了这些方法如何利用大量天然和合成氨基酸成分构建化合物，并构建了一个巨大的化学空间。 去年年底，他们在《自然化学生物学》发表了一篇论文，描述了 Orbis Medicines 的技术在疾病靶点凝血酶中的应用，他们合成了 8,448 种环肽，并证明可以针对给定靶点开发口服肽药物。 “计划开启口服大环药物新时代” 根据官网的介绍，该公司计划定义并开启口服大环药物发现的新时代。实现这一切的基础是基于上述科学创始人研究搭建的专有技术平台 nGen，这是下一代大环化合物化学平台。 该公司指出，nGen 平台利用高度自动化的化学平台系统探索大环化合物的化学空间，并生成可用于靶向胞内和胞外靶点的口服大环肽化合物候选药物——nCycles。这也是第一个此类开发口服大环肽药物候选物的平台。 nGen 结合了自动化技术，使大规模并行文库创建和分析成为可能，其生成的海量数据使其与机器学习驱动的增强功能实现高度协同。Morten Døssing 将 nGen 技术描述为高度自动化的化学合成和筛选平台。使用传统方法需要数月甚至数年才能完成的工作，使用公司的技术只需数周即可完成。   （来源：公司官网） 具体来说，nGen 通过全套分析方法快速创建和测试大量不同的大环化合物，从而锁定 nCycle 候选化合物理想的轮廓。针对单个靶点的设计-制造-测试-分析循环可在几周内合成多达 100,000 个不同的 nCycle，这比最近的标准方法高出几个数量级。然后使用全套分析对每种化合物进行测试，包含近 1000 亿种化合物的专有 DNA 编码库确保每个 nGen 项目都以高效的命中查找步骤开始为 nCycle 的设计提供信息。 相对于其他方法，这种对真实化合物的大规模设计、合成和直接分析为该领域带来了系统的大数据方法，有可能降低风险并加速开发。 Morten Døssing 还声称，该平台可以生产出更适合口服给药和细胞渗透性的候选药物。公司的大环肽化合物具有较大的表面积，这可使分子具有与各种靶标结合的多功能性。它们更小，具有细胞渗透性，可以大规模生产，这是我们与领域内其他公司不同的地方。  （来源：公司官网） 该公司的产品线最初专注于针对经重磅生物药物验证的靶点开发高价值口服大环肽化合物以及针对现有药物难以靶向的靶点开发候选产品。不过，其并未透露具体疾病靶点，只是提及了炎症、心脏代谢、肥胖和癌症等适应症。 “如果能将抗体疗法转化为口服大环肽化合物形式，这会是一个很好的机会，我们认为这是抗体公司的第二波浪潮。” 素材来源官方媒体/网络新闻 免责声明：本文旨在传递生命科学和医疗健康产业最新讯息，不代表平台立场，不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准。本文也不是治疗方案推荐，如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 |
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