抗组胺药对瘙痒治疗的相关知识

1.1 引言

在近一世纪之前，组胺首次被发现，它是包括过敏反应在内的众多生物反应的主要介质，其中某些生物反应参与常见皮肤病的病理生理过程。理论上有三种途径可以阻断组胺的生物作用：(1)减少组胺的合成;(2)抑制组胺的释放;(3)阻止组胺与受体的结合。抗组胺药通过第三种途径发挥作用。目前市面上有两类抗组胺药：对H1受体起抑制作用的H1抗组胺药和对H2受体起抑制作用的H2抗组胺药。

在皮肤科临床上广泛应用抗组胺药，特别是H1抗组胺药应用更多，主要用于治疗瘙痒性皮肤病，即使组胺并不总是参与它们的病理生理过程。

在本章节，我们将简要综述抗组胺药的生理学和药理学特性，以及抗组胺药对瘙痒性皮肤病治疗有益的证据。

1.2 组胺和其受体的生理病理学和药理学特性

1.2.1 组胺

组胺是由L-组氨酸脱羧形成的一种生物胺。它在人类肥大细胞、嗜碱性粒细胞、胃嗜铬细胞和组胺能神经元的细胞质分泌颗粒中合成和贮存，在各种刺激下经IgE或非IgE介导脱颗粒而释放。IgE介导的脱颗粒是通过两个表面IgE分子与高亲和力受体(FCξRIαβγ)结合形成交联而诱发，甚至可以被特异的过敏源(I型超敏型)或自身抗体所诱发。非IgE介导的刺激包括细胞因子、物理因素(如接触荨麻)、两歧性分子包括阿片类药物如可卡因和吗啡、过敏毒素、神经肽(P物质)、抗生素(万古霉素或喹诺酮类)和病毒或者细菌抗原。这些刺激物与位于靶细胞表面的特殊受体结合引起组胺释放。到目前为止，共发现各具特性的四种组胺受体(H1，H2，H3和H4)。在变态反应性疾病中组胺的大部分效应是由H1受体介导的。H1、H2血管受体均参与了低血压、心动过速、面部潮红、头痛的病理过程。刺激H1和H3受体会导致皮肤瘙痒和鼻塞。最近一项试验表明，H4受体拮抗通过外周神经元的潜在作用可以减轻小鼠的瘙痒。除了在早期过敏反应中的作用外,组胺也能刺激细胞因子的产生和细胞黏附分子及Ⅱ类抗原的表达，从而促进后期的过敏反应。通过四种类型的受体,组胺也可以调节免疫反应。

1.2.2 组胺受体

四种类型的组胺受体都属于G蛋白偶联受体家族，表现出固有活动(无组胺时的自主活动)。他们在细胞表达、信号转导效应物和功能方面各不相同。

1.2.2.1 H1受体

H1受体在人体内广泛表达, 介导了组胺的多数效应。激活H1受体偶联的Gq/11刺激磷酸肌醇信号转导通路产生IP3(三磷酸肌醇)和DAG(二酰甘油)，IP3和DAG导致蛋白激酶C的活化，引起细胞内Ca2+浓度的升高。H1受体也能激活其他信号转导通路，包括磷脂酶D和磷脂酶A2, NOS和转录因子NF-kB。H1受体激活导致血管舒张,血管通透性增加，促进平滑肌收缩和粘液分泌，感觉神经末梢的激活导致瘙痒，减慢房室结传导时间，使冠状血管痉挛。H1受体通过巨噬细胞和嗜酸性粒细胞的活化，增加细胞内粘附分子(ICAM-1)、血管细胞粘附分子1(VCAM-1)和P选择素等细胞粘附分子的表达，提高抗原递呈细胞的能力，B细胞的共活化，降低体液免疫和IgE的产生，诱导细胞免疫(Th1),提高γ干扰素(IFNγ)自身免疫，极化人类树突细胞成促Th2细胞效应的树突细胞等效应支持组胺参与过敏性炎症反应和免疫调节。

1.2.2.2 H2受体

同H1受体一样,H2受体在人体内广泛表达,主要存在于下列细胞的表面：淋巴细胞和嗜碱性粒细胞、冠状血管和肺血管、心肌组织和胃壁细胞。H2受体偶联到Gs蛋白，介导一种细胞内反应，这种反应的主要特征是细胞内cAMP水平增高，进而活化腺苷酸环化酶，激活蛋白激酶，调节Ca2+流量。与H1受体一起，H2受体激活导致血管扩张和血管通透性增加。H2受体也对下列器官发挥作用，如心血管系统(正性肌力作用)、胃肠道(增加胃酸和胃蛋白酶的分泌)、呼吸系统(气道扩张和粘液分泌增加)。组胺通过H2受体的某种作用也可以抑制一些淋巴细胞的功能，比如分裂素诱导的的淋巴细胞增生反应、抗体分泌B细胞抗体的合成、细胞介导的细胞溶解和淋巴因子的产生及CD4辅助T淋巴细胞的募集。激活H2受体抑制TNF-α产生，刺激IL-10的产生，促进树突细胞极化成为Th2细胞促进效应的树突细胞。最后，激活H2受体抑制嗜碱性粒细胞的趋化反应和肥大细胞和嗜碱性粒细胞组胺释放，从而降低组胺释放。

1.2.2.3 H3受体

已确定H3受体是中枢和周围神经系统的一个突触前受体，控制组胺和其他神经递质的释放。H3受体是Gi/0蛋白偶联受体，它的激活可以抑制腺苷酸环化酶导致cAMP的减少，抑制Ca2+内流。H3受体也可以导致乙酰胆碱、神经激肽和儿茶酚胺释放的减少，调节H1受体的刺激效应。最后，H3受体调节组胺能性神经传递：受体的激活引起组胺能性神经传递的减少而导致警觉功能、认知功能和耳蜗-前庭功能的损害。已经证实像所有其他组胺受体一样,H3受体表现出较强的固有活动。

1.2.2.4 H4受体

H4受体是最后被确定的组胺受体。他们在骨髓、周围造血细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和T细胞高度表达，在脾脏、胸腺、肺、小肠、结肠、心和脑中度表达。H4受体和H3受体一样，与Gi/0蛋白偶联产生作用。激活H4受体抑制forskolin诱导的cAMP形成。组胺H4受体的激活促进炎症细胞(主要是嗜酸性粒细胞和肥大细胞)在过敏性炎症部位的累积。已有研究提示，H4受体和H2受体一起参与控制IL-16从人类淋巴细胞的释放。H4受体的激活对靶细胞和组织的大部分作用仍有待确定。

1.3 H1抗组胺药

Bovet and Staub于1937年发现了H1抗组胺药，最初用于对抗组胺和H1受体结合产生的生理作用。长期以来，H1抗组胺药被认为是H1受体阻剂断或H1受体拮抗剂，直到近年，研究显示H1抗组胺药是H1受体的反向激动剂。事实上，现在已有的研究证实，在基础状态下，H1受体表现为激活和抑制状态共存的一种可逆转的平衡状态，H1抗组胺药通过与H1受体的结合将平衡状态改变为抑制状态，稳定受体的灭活构型，从而不仅阻断组胺结合受体，而且降低受体的基本活性。

H1抗组胺药由含有脂肪族侧链的含氮碱基组成，与组胺有共同的核心结构即乙胺基团。这个共同的乙胺基团使H1抗组胺药可以与H1受体结合。H1抗组胺药分为2类，即第一代H1抗组胺药和第二代H1抗组胺药。两类H1抗组胺药的不同之处在于对组胺受体的特异性和选择性以及是否能够进入中枢神经系统，然而两类药物的抗H1活动性并无明显区别。

1.3.1 第一代H1抗组胺药

首先发现的是第一代H1抗组胺药，根据化学基团不同分为六类：乙二胺、乙醇胺、烷基胺、吩噻嗪、哌嗪和哌啶。第一代H1抗组胺药通过可逆的和浓度依赖的竞争性抑制组胺与H1受体的结合，因此他们与受体的结合是可逆的，可以因为抗组胺药与受体的解离或高浓度的组胺水平而逆转。大部分的第一代H1抗组胺药分子也因为缺乏对组胺受体的特异性和与其他有机胺类结构的类似性而表现出一些其他的药理学反应。第一代H1抗组胺药也能与血清素能受体、毒蕈碱受体、a-肾上腺素能受体结合，这也解释了第一代H1抗组胺药一些常见的副反应：体重增加与抗血清素能受体有关;阿托品样副反应，如：尿潴留，眼内压升高，眼干;抗晕船作用与抗胆碱能效应有关。第一代H1抗组胺药由于能够渗透进入中枢神经系统，所以在中枢神经系统产生了副反应，表现为：嗜睡，潜在影响日常生活活动包括工作和驾驶技能。所有第一代H1抗组胺药经过肝脏代谢(P450细胞色素)，其活性药物或代谢物通过粪便或尿液最终排出体外。第一代H1抗组胺药与其他已知的通过P450细胞色素代谢的药物之间的相互作用可能导致药效的降低或副反应的减轻。某些第一代H1抗组胺药的半衰期较短，可能需要每日多次服用。受体激动剂效应可能会在治疗的初期出现，引起短暂的症状加重。

1.3.2第二代H1抗组胺药

第二代H1抗组胺药在20世纪80年代初期被研发成功。第二代H1抗组胺药与第一代H1抗组胺药的主要不同之处在于其与受体结合-解离的活跃程度和对中枢神经系统的渗透作用。第二代H1抗组胺药与H1受体的结合被认为是“非竞争性的”，因为第二代H1抗组胺药结合位置不同组胺的位置。因此，第二代H1抗组胺药与受体的结合更稳定，逆转过程更缓慢，不容易被新产生的组胺流入所抑制。第二代H1抗组胺药对周围的H1受体具有更高的特异性和选择性，因而副作用减少，尤其是毒蕈碱样副作用减少。第二代H1抗组胺药的疏脂性和构成底物的P-糖蛋白转出因子的加入减少了药物对血脑屏障的通透性，从而降低了中枢神经系统的副作用，但是第二代H1抗组胺药并不是完全对中枢神经系统无副作用，因为中枢神经系统中H1受体占有率为0%～30%。

最新的药物分子仍然主要源于以前的分子。例如,地氯雷他定和非索非那定是氯雷他定和特非那丁的代谢产物，左西替利嗪是西替利嗪的对应异构体。一些第二代H1-抗组胺药 (氮卓斯汀、依巴斯丁、氯雷他定、咪唑斯叮)主要通过细胞色素P450进行代谢活动，而其他药物(阿伐司汀、非索非那定、西替利嗪、左西替利嗪、地氯雷他定)却不是主要通过细胞色素P450系统来代谢。非索非那定和左西替利嗪可不经过代谢而分别直接经尿液和粪便排出体外。许多半衰期较长的药物只需一天给药一次即可。肝功能受损者(西替利嗪、依巴斯汀、氯雷他定)和肾功能衰竭者(西替利嗪、非索非那定、氯雷他定及阿伐司汀)需要调整药物剂量。

1.3.3抗组胺剂的抗过敏及抗炎作用

研究表明，许多H1抗组胺药具有抗过敏作用，包括抑制介质的释放(西替利嗪、氯雷他定)、降低嗜酸性粒细胞的趋化性(西替利嗪、左西替利嗪、地氯雷他定和氯雷他定)、抑制细胞粘附分子的表达(西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定)、下调H1受体活化核因子kB(西替利嗪、氮卓斯汀)。H1抗组胺药用于幼儿、老人、孕妇和有肾或肝功能损害的病人时必须小心谨慎。当所用的药物需要肝脏内细胞色素P450参与代谢时，应避免大环内酯类、咪唑类、细胞色素P450诱导剂的使用和酒精摄入。葡萄柚汁也可增加氯雷他定和特非那丁的药物浓度。几项研究显示，虽然有使用第一代溴苯那敏和苯海拉明导致发音障碍的病例，但尚无使用H1抗组胺药增加致畸风险的证据。目前还没有报告显示，在动物和人类身上使用氯苯那敏和右氯苯那敏这两种药物可引起畸形。因此，对于怀孕期妇女，这两种药物可优先选用。有一些关于第二代H1抗组胺药的研究数据，这些研究多数对怀孕期前三个月的妇女处方这些药物时必须小心谨慎。一项研究报告孕妇服用氯雷他定或地氯雷他定后分娩的婴儿出现尿道下裂，但此后的报告未发现同样的病例。尚无哺乳期妇女使用H1抗组胺药物后乳儿出现严重不良事件的报告，但有研究报告了几例使用第一代H1抗组胺药物后出现易怒和嗜睡现象的病例。有报告显示，母亲接受超剂量苯海拉明 (150mg/j)和羟嗪后，新生儿出现了药物戒断现象。

1.3.4 H1抗组胺药的不良反应

1.3.4.1对中枢神经系统的作用

众所周知，第一代H1抗组胺药能透过血脑屏障，故可能损害人的身体活动和智力能力。临床症状可以包括:困倦，头晕，镇静，协调能力、认知能力、记忆力和心理运动能力的下降，偶尔可引起肌张力、运动障碍和容易激动。这种镇静效应可以是有益的，因为可以抑制患者对某些症状的客观感觉，主要是抑制瘙痒症状，所以有时在夜间给患者服用第一代H1抗组胺药。然而有几项研究显示，夜晚服用一次剂量的第一代H1抗组胺药物后，其镇静作用可持续至其后一整天。支持第一代H1抗组胺药物的中枢神经系统副作用在用药几天后出现耐受现象的研究证据仍在争论之中。第二代H1抗组胺药在临床推荐剂量范围内被认为是非镇静类药物，但当给予高剂量时，有些药物会起到镇静作用，比如氯雷他定、西替利嗪、依巴斯汀和咪唑斯汀。目前为止，非索非那定即使超治疗剂量给予，也没有报告会引起作用中枢神经系统的副作用。H1抗组胺药中，除了卢帕他定、非索非那定、地氯雷他定和左西替利嗪，均可影响驾驶能力。已明确使用苯海拉明会影响驾驶能力，就像喝了酒一样，即使没有昏昏欲睡的表现。第一代H1抗组胺药可以导致工人、伤员的活动能力下降，可成为飞机和交通事故中死亡的原因。第一代H1抗组胺药(氯马斯汀、氯苯吡胺、赛庚啶、苯海拉明)与酒精或苯二氮卓类药联合使用时可增加对中枢神经系统的副作用。迄今为止还没有数据表明这种情况会出现在第二代H1抗组胺药中。研究已表明，第一代H1抗组胺药会影响儿童的认知功能，从而影响孩子在学校的表现。第二代药物中尚未发现这种副作用，并且据报告，患有过敏性鼻炎的儿童服用氯雷他定后，在学校的表现有所进步。已经证实，12～24月大的特应症的孩子在服用18个月日常剂量的西替利嗪和左西替利嗪后，不会对孩子的心理发育和认知功能产生副作用。

1.3.4.2对心脏的影响

第一和第二代H1-抗组胺药均可对心脏产生副作用。主要是因为当代谢异常时，血浆H1抗组胺药水平会有所增加(因细胞色素P450抑制剂,如酮康唑、伊曲康唑和大环内酯类抗生素所引起的肝代谢异常,因肝硬化或乙醇滥用所致肝脏受损)。心脏功能受损、电解质紊乱，以及同时服用已知的其他可以延长心电图中Q波开始和T波结束之间的距离(QT间期)的药物，如三环类抗抑郁药和抗精神病药都可能导致心律失常。有报告称第二代H1抗组胺药特非那定敏和阿司咪唑可导致的心律失常包括尖端扭转、室性心动过速、房室传导阻滞，甚至可引起心脏骤停，这两种药后来退出了市场。抗组胺药对心脏的副作用与拮抗组胺作用无关，而与心肌内延迟性钾离子整流受阻导致QT间期延长有关。其他第二代H1抗组胺药物(氯雷他定、地氯雷他定、依巴斯丁、咪唑斯叮)在体外实验也可以抑制钾通道开放，但在体试验无此作用。西替利嗪、左西替利嗪和非索非那定对钾通道无影响。尚无氯雷他定、咪唑斯叮、西替利嗪、氮卓斯丁、非索非那定引起QT间期延长的报告，即使给于高剂量的也不会引起。然而给予高剂量的依巴斯丁或咪唑斯叮，或者同时服用酮康唑可引起QT间期延长。氯雷他定或非索非那定联合服用酮康唑或大环内酯类药物不会延长QT间期。第二代H1抗组胺药，如西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定、氯雷他定似乎相对没有心脏毒性反应。

1.3.4.3消化道的副作用

只有第一代抗组胺药物(美吡拉敏、安他唑啉、曲吡那敏)被报告可导致消化道副作用，包括恶心、腹泻、厌食、上腹部痛。目前尚无第二代抗组胺药物导致胃肠道功能紊乱的报告。

1.3.4.4抗胆碱能作用

第一代H1抗组胺药可引起抗胆碱能作用，包括口、眼、鼻干燥，视力模糊，尿潴留。因此, 患有青光眼或前列腺肥大的病人应禁用第一代H1抗组胺药。

1.3.4.5皮疹

第一代和第二代H1抗组胺药均有引起皮疹的报告。例如服用苯海拉明后出现湿疹样皮疹，服用西替利嗪和羟嗪后出现荨麻疹，服用羟嗪、氯雷他定、苯海拉明、西替利嗪后出现固定型药疹。

1.4瘙痒症的抗组胺药物治疗

H1抗组胺药是皮肤科临床上常见的药物。荨麻疹仍是H1抗组胺药的首要适应症，H1抗组胺药还广泛应用于其他瘙痒性皮肤病的治疗，即使这些瘙痒性皮肤病不是组胺介导的,有时也会为了催眠而应用这些药。大量文献都支持将H1抗组胺药用于荨麻疹，也有一些研究报告涉及抗组胺药的其他适应症。

1.4.1荨麻疹

由于荨麻疹的剧烈瘙痒特性以及目前已知的组胺在其病理生理学方面的作用，H1抗组胺药被临床广泛应用于急性及慢性荨麻疹的治疗。几项研究已经证明了H1抗组胺药在治疗荨麻疹时能有效减轻瘙痒，减少风团的数量、大小及持续时间。在消除病因的同时，抗组胺药物已被证实能够有效治疗急性荨麻疹。据报告，一些第二代H1抗组胺药(氯雷他定、西替利嗪)优于氯苯那敏，而与第一代H1抗组胺药(羟嗪、苯海拉明)相比则无差别。两项研究显示，对组胺导致的红色风团的抑制作用左西替利嗪优于地氯雷他定、非索非那定、氯雷他定和咪唑斯叮，但临床相关性尚未明确。单用H2抗组胺药并无疗效，而与H1抗组胺药联合应用可以促进皮损的早期消退。

H1抗组胺药是慢性荨麻疹的治疗选择，几项研究已经证实了它们减轻瘙痒、水肿、风团的效果。研究证明，羟嗪、氯雷他定、咪唑斯叮、西替利嗪、酮替芬、依巴斯汀、非索非那定、地氯雷他定、左西替利嗪和卢怕他定的疗效优于安慰剂。研究发现，总体上第二代H1抗组胺药的疗效等同于第一代，但羟嗪与苯海拉明相比，氯雷他定与西替利嗪相比，西替利嗪与非索非那定相比，前者更有效、作用更快。有报告H1抗组胺药羟嗪和氯苯吡胺与H2抗组胺药西咪替丁联合使用，在减轻瘙痒和减少风团的疗效上稍高于单用使用H1抗组胺药，但尚无充分数据支持这样的联合用药可常规用于临床实践。物理性荨麻疹的治疗仍是一个很大的挑战，没有几种H1抗组胺药是有效的。在治疗皮肤划痕症方面，目前可得到的少数研究发现，西替利嗪和阿伐斯汀比安慰剂有效，羟嗪比氯苯吡胺有效。联合使用H1和H2抗组胺药，尤其是羟嗪与西咪替丁联合、氯苯吡胺与西咪替丁联和，比单用氯苯吡胺更有效。据报告，西替利嗪对于迟发型压力性荨麻疹、日光性荨麻疹、胆碱能性荨麻疹的有效率与安慰剂的一致。羟嗪曾被推荐用于治疗水源性荨麻疹和胆碱能性荨麻疹，依巴斯汀用于治疗获得性寒冷性荨麻疹。有报告显示，H1抗组胺药/抗白三烯药联合治疗迟发性压力性荨麻疹和寒冷性荨麻疹有效， H1和H2抗组胺药联合应用治疗寒冷性荨麻疹和局限性热性荨麻疹有效。

在评估皮肤病的治疗效率方面，与健康相关的生活质量量表(HRQoL)的评估已经成为流行趋势。众所周知，慢性荨麻疹因具有慢性和不可预测性而严重影响病人的生活质量。常见皮肤病的量表(DLQI、VQ-Derm)和慢性荨麻疹的量表(CU-QoL)均是针对这些人群而制定的。然而，应用这些量表的研究并不多，曾有过在H1抗组胺药(地氯雷他定、非索非那定、左西替利嗪和卢帕他定)治疗中应用改良版HRQoL量表的报告。

1.4.2特应性皮炎(AD)

已有证据支持特应性皮炎瘙痒症状的病理生理学改变与组胺有关，而且H1抗组胺药经常作为止痒剂应用于特应性皮炎的治疗。虽然赛庚啶、羟嗪、西替利嗪、氯雷他定和非索非那定这些药物的有效性曾被报告过，目前却没有来自全面研究的高级别证据来支持这一临床实践。有一些数据支持儿童长疗程应用H1抗组胺剂而获得益处，例如，有一项拥有高级别证据的研究显示，经过18个月西替利嗪治疗的患有特应性皮炎的儿童可以获得减少外用糖皮质激素使用剂量的效果，那些对草花粉和尘螨过敏的儿童迟缓了哮喘的发展。第二代H1抗组胺药非索非那定联合外用糖皮质激素(60毫克×2/j)的疗效优于安慰剂。上述结果的原因之一可能是免疫参数(IgE数量、淋巴细胞增殖指数和CD4:CD8比值减少指数)的变化所导致的。

1.4.3肥大细胞增多症

H1抗组胺药临床上被广泛应用于肥大细胞增多症的的治疗，尽管这类研究的数据并不多。氮卓斯汀、氯苯吡胺、赛庚啶、酮替芬和羟嗪对肥大细胞增多症的疗效研究时有报告，可这些研究均没有设安慰剂组作为对照。尚无第二代抗组胺药在这方面的研究报告。

1.4.4昆虫叮咬反应

氯雷他定、依巴斯汀和西替利嗪被发现在防止和延迟儿童及成人被蚊子叮咬后出现的风团和丘疹上比安慰剂有效。然而与氯雷他定和安慰剂相比，西替利嗪和依巴斯汀在减少水肿和减轻瘙痒方面更有效。最新研究发现，左西替利嗪对被蚊子叮咬后的成年患者在减少风团的大小和缓解瘙痒方面有效。

1.4.5药疹

药疹的治疗关键在于尽早发现所致敏的药物并停用这类药物。由于药疹通常都伴有瘙痒症状，所以H1抗组胺药经常被应用于药疹的治疗。除荨麻疹样的药疹外，目前还没有研究报告支持药疹治疗中使用抗组胺药。

1.4.6其他瘙痒性皮肤病

一些研究和案例报告了H1抗组胺药治疗各类瘙痒性皮肤病的有效性。联合使用西替利嗪和西咪替丁可有效降低烧伤患者的瘙痒程度。据报告，系统使用奥沙米特可有效治疗老年性皮肤瘙痒症，外用奥沙米特可有效改善女性外阴硬化性苔藓的外阴瘙痒症状和特发性外阴瘙痒症。使用马来酸二甲茚定可有效控制水痘-带状疱疹病毒感染的儿童出现的瘙痒症状。

1.5结论

H1抗组胺药是一种有效治疗荨麻疹的药物，而且他们的疗效已被广泛证明。他们并不应该用于所有的瘙痒性皮肤病，但逻辑上可应用于与组胺有关的瘙痒性皮肤病。第二代药物应作为首选，因其具有副作用较少、药代动力学最好的优点。所有的第二代药物在疗效方面相差无几，大部分无镇静作用和心脏的副作用。