美国急性肝性卟啉病诊断和治疗临床实践专家共识解读

上海交通大学医学院附属新华医院消化内科徐旭范建高

卟啉病是一组由于血红素生物合成过程中酶活性异常引起的常染色体显性遗传病，是我国《第一批罕见病目录》中第92 号罕见病。根据疾病发生部位分为肝性卟啉病和红细胞生成性卟啉病，而根据临床表现则分为急性和非急性卟啉病，前者均发生在肝脏，为此又称为急性肝性卟啉病(acute liver porphyria，AHP)。2020年中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组制定的《中国卟啉病诊治专家共识》主要聚焦红细胞生成性卟啉病的诊治，至今我国缺乏AHP诊疗共识或指南。2023年3月，美国胃肠病学院（AGA）邀请三名消化肝病专家（Wang B, Bonkovsky HL, Lim JK）和遗传学专家（Balwani M）执笔起草的美国AHP诊断和处理的最新临床实践共识，对于我国AHP的筛查、诊断、治疗、随访以及预防急性发作也有帮助。为此，本文摘译其摘要、12条最佳实践意见和全文总结，以供临床参考。

AHP是一种罕见的先天性血红素代谢缺陷性疾病，包括急性间歇性卟啉症 (acute intermittent porphyria, AIP)、遗传性粪卟啉症、杂色卟啉症和5-氨基乙酰丙酸脱水酶严重缺乏导致的卟啉症。其中AIP是AHP最常见且严重的临床类型，据估计全球症状性AIP患病率约为十万分之一。AHP的主要临床表现包括反复发作的剧烈疼痛，通常为腹部疼痛和全身疼痛，但患并无腹膜炎征象或影像学检查器质性异常。急性发作主要见于育龄期妇女。对于常见原因难以解释的反复剧烈腹痛，特别是年龄15-50岁的女性，应考虑可能存在AHP。可供选择的筛查试验包括随机尿卟啉胆色素原（porphobilinogen，PBG）检测以及尿肌酐校正的δ-氨基乙酰丙酸（δ-aminolevulinicacid，ALA）检测。所有尿PBG和/或ALA升高的患者都应被怀疑有AHP。AHP的治疗措施主要包括停止使用可能的致卟啉药物和化学物质、口服或静脉注射葡萄糖和静脉注射氯化血红素，以及使用镇痛药和止吐药对症治疗。通过对HMBS、CPOX、PPOX和ALAD基因的致病变异进行基因检测，可以在初始治疗后明确AHP的临床类型。AHP的远期并发症或相关慢性疾病包括高血压、慢性肾脏疾病、慢性肝脏疾病以及肝细胞癌。对于每年4次或以上反复急性发作的AHP患者，应考虑静脉注射血红素或皮下注射吉沃西兰（givosiran）进行预防性治疗。肝移植可以治愈AHP，适用于其他治疗方案失败且症状顽固的患者。

本专家综述由AGA研究所临床实践更新委员会(CPUC)和AGA理事会委托并批准，旨在为AGA会员具有高度临床重要性的课题提供及时指导。该共识通过了CPUC的内部同行评审和胃肠病学标准程序的外部同行评审。这些最佳实践建议声明来自于对已发表文献的回顾和专家意见。由于没有进行系统评价，这些最佳实践建议声明没有对证据的质量或所提出的考虑的强度进行正式的评级。本专家综述旨在为AHP患者的诊断、治疗和长期管理提供最佳实践建议。我们制定了最佳实践建议声明，以解决12个关键临床问题。

最佳实践建议1：15-50岁的女性，不明原因的反复发作的严重腹痛并且没有明确的基础疾病，应考虑进行AHP的筛查。

最佳实践建议2：通过生化测试测量随机尿液ALA、PBG、卟啉和肌酐可以初步诊断AHP。【编者按：对于无条件做尿液ALA和PBG检测的疑似患者，临床上可以采用尿曝光试验。该试验简单便捷，AHP患者尿液中无色的PBG经日光照射后可呈红色、紫色或棕色的尿液，但阳性率低，阴性不能排除诊断。】

最佳实践建议3：对于尿液生化检测有阳性发现的患者，应进一步使用基因检测明确AHP的诊断。

最佳实践建议4：对于病情严重到需要住院的AHP患者急性发作的治疗，应该静脉血红素，每日一次，最好通过高流量的中心静脉输注。

最佳实践建议5：除了静脉注射血红素外，AHP急性发作的治疗还应包括控制疼痛、止吐，以及并存的高血压、心动过速、低钠血症、低镁血症的对症处理。

最佳实践建议6：建议AHP患者避免酒精和致卟啉药物等明确的可能导致急性发作的诱因。

最佳实践建议7：对于反复发作（每年4次或以上）的AHP患者，应考虑在门诊进行预防性血红素治疗或吉沃西兰治疗。

最佳实践建议8：AHP患者肝移植治疗仅限用药物治疗无效且症状顽固和生活质量显着下降的患者。

最佳实践建议9：AHP患者应每年筛查和监测肝脏疾病。

最佳实践建议10：AHP患者，无论症状严重程度如何，都应从50岁开始接受肝细胞癌的监测，建议每6个月做一次肝脏超声检查。

最佳实践建议11：接受药物治疗的AHP患者，应每年检测血清肌酐和估计肾小球滤过率以筛查慢性肾脏疾病。

最佳实践建议12：应告知患者AHP相关慢性疾病和长期并发症包括神经病变、慢性肾脏疾病、高血压和肝细胞癌，需要长期随访和监测。

总之，AHP是由于卟啉和血红素合成酶的遗传性部分缺陷引起的代谢性疾病。它们并不像以前想象的那么罕见。幸运的是，大多数有遗传缺陷的人从未经历过严重的急性发作，或者一生中可能只经历过一次或几次发作。然而，急性发作确实会发生，尤其是在15-50岁左右的女性患者，其中一些女性在月经周期的黄体期每月都会出现症状。早期诊断的关键是能够想到这个疾病，特别是对于那些常规系统检查仍无法解释的原因不明的反复剧烈腹痛的患者。关键的诊断试验是检测随机尿液ALA、PBG、卟啉和肌酐。急性发作时应立即通过外周置管中心静脉给予血红素，3-4mg/kg/d，连用3-5天。对于具有生化和基因检测证据的AHP且频繁发作（每年4次或以上）的患者，应考虑通过吉沃西兰维持治疗以预防发作。AHP的长期风险包括高血压、慢性肝肾疾病以及进展为肝细胞癌（可以发生在没有肝硬化的患者），为此应对这些潜在的并发症进行持续监测与评估。

[参考文献]

[1]中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组. 中国卟啉病诊治专家共识（2020年） [J]. 中华医学杂志, 2020, 100(14): 1051-1056.

[2]Wang B, Bonkovsky HL, Lim JK, Balwani M. AGA Clinical Practice Update on Diagnosis and Management of Acute Hepatic Porphyrias: Expert Review [J]. Gastroenterology. 2023 Mar;164(3):484-491.