|
内科医师、肿瘤科医师、外科医师、影像科医师、放疗科医师、病理医师、病理技师、规培学员、在校医学生、患者、健康人群。 密切结合临床及形态学 前期文章中，我们主要从组织形态和免疫组化的角度学习了原发部位未明的癌诊断中的一些注意事项。需要注意的是，高级别未分化癌诊断难度更大，在确定原发部位、为临床治疗提供建议方面都是如此。表2是从预后角度对CUP进行的分类。 表2. 从预后角度对原发部位未明的癌进行分类
形态学方面，转移性腺癌时，HE切片中表现为柱状细胞并有胞质内和/或胞质外黏液。表现为高柱状的假复层上皮、并有地图样坏死，则提示结直肠来源；相反，立方状至矮柱状细胞、排列呈单层而无细胞核假复层或显著坏死，则提示胰胆管来源。不过，典型的腺样形态也可见于某些其他实体器官肿瘤、生殖细胞肿瘤、间皮瘤，因此要注意仔细排除。 提示鳞状分化的形态学特征有：细胞呈有黏附性的岛状，胞质嗜酸性，有细胞间桥、角化珠。鳞状细胞癌可通过p16免疫组化进一步分为HPV相关或HPV无关，治疗上也有一定区别。当然，鳞状形态不仅见于鳞状细胞癌，也可见于尿路上皮/移行上皮、基底样表现的肿瘤及某些腺癌。 神经内分泌肿瘤可分为高分化和低分化、而与具体原发部位无关，但其分级则与组织来源有关。高分化神经内分泌肿瘤的特征为器官样生长，细胞呈巢状或梁状，细胞核形态均一、呈居中的圆形，染色质呈粗糙的“胡椒盐”样。原发部位未明癌的情况下，更可能为低分化神经内分泌癌，形态可以是小细胞，即细胞呈实性片状、细胞核深染、胞质稀少；也可以是大细胞，即细胞核呈空泡状、有显著核仁。 其实病理医师会遇到的形态学表现还有很多，如上皮样、蓝染小圆细胞、浆细胞样、梭形细胞样、未分化形态。上皮样形态者，表现为多边形、胞质丰富，细胞核圆形至卵圆形，有显著核仁；但这一形态也可见于黑色素瘤和肉瘤。相反，肉瘤样形态为梭形细胞、细胞核拉长，呈束状排列。原发部位未明癌中出现上述情况，更多见为转移性肉瘤样癌或黑色素瘤而非转移性肉瘤。肉瘤样分化尤其常见于鳞状细胞癌、乳腺及肾脏、膀胱的癌、生殖细胞肿瘤。需要注意的是，显著梭形或上皮样形态的情况下，查见胞质内有空腔、有红细胞外渗，有助于提示血管来源（如转移性血管肉瘤）。 恰当应用免疫组化并注意诊断陷阱 如前所述，根据HE形态学，可首先将相关肿瘤归类为癌，而不是黑色素瘤、淋巴瘤、肉瘤。分子检测方面，按照本文原作者意见，对于未分化癌应进行大panel的详尽分子测序，实际偶尔或需要通过外显子测序和全基因组测序才可以。如果的确有必要、且组织充分，也有人提出一开始就可以进行大panel的免疫组化检测；但大部分病例都无需如此。精准肿瘤学的时代，建议还是保留一些肿瘤组织用于其他预测性检测，可以是免疫组化（如错配修复蛋白、PD-L1），也可能是分子检测。 已归为癌的情况下，可通过免疫组化将肿瘤进一步分类为：鳞癌（p63、CK5/6）、尿路上皮癌（GATA-3、uroplakin）、神经内分泌来源（Syn、CgA）、实体器官来源（肝细胞的Hep Par-1、glypican-3，肾细胞的RCC、PAX8、CD10，甲状腺的TTF-1、Tg、PAX8）、腺癌。如果为腺癌，可进一步通过其他谱系性标记来寻找来源。 最新的NICE指南中，原发部位未明癌初步免疫组化检测套餐包括CK7、CK20、TTF-1、ER/PR（女性）或PSA（男性）。抗体应联合应用，而不是单独检测；具体内容的选择应根据临床症状、血清学特点、影像学表现提示的最可能原发部位由病理医师来做出决定。患者年龄也很关键，因为儿童的好发肿瘤与成人有显著不同。男性和女性的好发瘤种当然也有所差异，因此免疫组化指标的选择和解读都要注意结合；比如WT-1阳性在女性提示可能为卵巢浆液性癌，在男性则倾向于间皮瘤。 需要注意的是，最终诊断的得出并不取决于免疫组化。必须结合相应临床病理特征才可以作出准确判读。并且免疫组化方面也存在某些诊断困难，比如分化较差的肿瘤表达相应组织抗原的可能性降低。肿瘤的异质性也会影响诊断，单次活检可能并不代表整个肿瘤的表现。其实目前对于病理到底该怎么做，还没有国际性指南；但欧洲和美国都建议是逐步进行。 仅就免疫组化染色本身来说，也会存在某些问题，比如有显著坏死而影响判读等。免疫组化染色中的特殊着色也会造成困难，比如转移性结直肠癌却并非预料中的CK20+/CK7-着色、但原发肿瘤和转移肿瘤的形态学及免疫组化着色是相一致的。CK的表达也可能会造成误判，比如：上皮样形态、CK强阳性，因此而强烈支持转移癌；但HE形态中局灶有血管形成，加做免疫组化ERG可能会证实为转移性上皮样血管肉瘤，此时的CK阳性就是一个诊断陷阱。偶尔表达CK的间质性肿瘤还有：上皮样平滑肌肉瘤、上皮样血管内皮瘤。CK还可表达于有上皮分化证据的肿瘤，如滑膜肉瘤、肌上皮癌、促纤维增生性小圆细胞肿瘤等。伴上皮样形态的黑色素瘤中异常表达上皮标记的情况，也有类似报道；相反，经典黑素细胞标记表达的缺失在转移性黑色素瘤中也有报道。  图3. 转移性上皮样血管肉瘤。（A、B）低倍和高倍镜下，为上皮样肿瘤，但局灶有血管腔形成；免疫组化AE1/AE3强阳性（C），ERG为细胞核强阳性（D）。 免疫组化中需要考虑的其他标记还有免疫治疗效果的相关标记，如错配修复蛋白、PD-L1。就错配修复来说，需要注意的是需要四张独立切片、进行四种抗体检测，即MLH1、MSH2、MSH6、PMS2。如果有表达缺失，则应根据可能的原发肿瘤类型来进一步检测BRAF或超甲基化状态。PD-L1的免疫组化所需切片中至少应有100个活的肿瘤细胞。这一检测需两张独立切片，一张进行免疫组化、一张用于阴性对照。不过，目前获批的PD-L1抑制剂中，要求用相应的伴随诊断检测方案；因此需要考虑到检测中的变量，每一种抑制剂都有其相应的抗体克隆号、检测试剂、染色平台、阳性阈值。病理医师需要注意不同情况下的得分计算、染色分析、相关判读经验等。 如NUT、SMARCA4、INI-1等抗体，则可以作为某些肿瘤中相应分子突变的特异性替代，这种情况下一般为低分化癌、且可能会表现为CUP。NUT免疫组化呈特征性的点状、弥漫阳性，可证实为NUT癌。SMARCA4免疫组化表达缺失，对于高钙型卵巢小细胞癌具有85-100%的特异性。INI-1缺失型鼻窦癌中，100%的病例会有INI-1免疫组化的表达缺失；这一标记表达缺失还可见于100%的肾髓质癌和98%的肾脏、软组织、中枢神经系统恶性横纹肌样肿瘤，因此虽然并不完全特异，但可能有助于指导明确诊断。 本文原文还涉及了精准肿瘤学的一些相关知识点，如突变标签、相关临床治疗，并提供了某些具体实例，感兴趣的同仁请移步原文。  |
|
|
来自： 石榴花开87r3s3 > 《待分类》
