「中药」再上新高度！协和医学院张金兰/蒋建东院士团队：中药活性成分靶向线粒体代谢发Advanced Science!

l题目：黄芩素通过Pdk-PDC轴改善线粒体葡萄糖氧化来挽救线粒体损伤

l杂志：Adv Sci (Weinh)

l影响因子：IF=15.1

l发表时间：2023年12月

研究思路

研究团队发现SG可以改善2VO大鼠的学习记忆能力，通过病理染色和行为学评估证实。考虑到慢性低灌注与生物能缺陷和氧化应激损伤的关系，进一步研究了SG对2VO大鼠REDOX相关生化指标的影响，并检测了几个线粒体参数。作者对2VO大鼠脑组织中的线粒体进行了无标记定量蛋白质组学研究，发现DEMP主要与ETC驱动的OXPHOS以及上游糖酵解和TCA循环途径相关。作者又进行了代谢组学验证SG对OXPHOS损伤期间生物能缺陷的调节作用，认为PDK-PDC轴调节的丙酮酸向-乙酰辅酶A的通量是SG对抗线粒体OXPHOS损伤过程中的关键点。

主要结果

1.SG改善慢性脑低灌注（CCH）诱导的脑病理生理变化和认知障碍

图1 SG能减轻慢性脑缺血所致的病理改变，改善认知功能障碍，减轻氧化应激

2. 灯盏乙素对CCH诱导的线粒体功能障碍的保护作用  

图2 灯盏乙素对CCH诱导的线粒体功能障碍的保护作用

3. 线粒体蛋白质组学揭示了SG对氧化磷酸化和能量代谢途径的调节作用    

图3 线粒体蛋白质组学揭示了SG对氧化磷酸化和能量代谢途径的调节作用

4. 线粒体对NaN3损伤的代谢组学和形态学研究

图4 SG在线粒体OXPHOS损伤过程中参与调节丙酮酸代谢、糖酵解和TCA循环

5. NaN3诱导线粒体OXPHOS损伤和SG处理后完整细胞中实时ECARs和OCRs的评估    

图5 NaN3诱导线粒体OXPHOS损伤和SG处理后完整细胞中实时ECARs和OCRs的评估

6. 探讨[¹³C₆]-葡萄糖标记的能量代谢途径的稳态条件  

图6 探讨[13C6]-葡萄糖标记的能量代谢途径的稳态条件

7. SG以抑制PDK2为靶点促进线粒体有氧呼吸调节线粒体依赖性细胞凋亡    

图7 SG以抑制PDK2为靶点促进线粒体有氧呼吸调节线粒体依赖性细胞凋亡    

总结

1. 该研究确定了SG通过调控Pdk-Pdc通路改善线粒体内葡萄糖氧化对线粒体的保护作用和抑制细胞凋亡的作用机制。

2. 作者通过构建动物模型，观察细胞稳态变化和能量代谢情况，发现SG在线粒体有氧糖代谢中发挥调控作用。

3. 作者进行线粒体蛋白质组学分析、线粒体蛋白纯度鉴定、WB实验验证以及代谢组学分析，发现SG参与丙酮酸代谢相关糖酵解和TCA循环，增强线粒体有氧呼吸，改善线粒体呼吸功能障碍发挥神经保护作用。

4. 作者通过线粒体膜电位评估、质谱分析以及线粒体应激测试等实验，确定SG以抑制PDK2为靶点，促进线粒体有氧呼吸，调节线粒体依赖性细胞凋亡，为神经保护作用药物开发提供数据支撑和新研究方向。