 自钠-葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）上市以来，大量循证证据证实 SGLT2i 可为 2 型糖尿病（T2DM）患者，甚至非 T2DM 患者带来代谢、心血管和肾脏获益，因此被国内外各大指南推荐为以心肾保护为目的的优选降糖药物[1]。目前在我国可使用的 SGLT2is 包括恒格列净、达格列净、恩格列净、卡格列净及艾托格列净[2]，那这些 SGLT2is 有何区别？临床应用又该如何选择？今天我们将从以下六个维度进行全面对比，以期为临床提供参考。 01 SGLT2i 独特的排糖机制及 SGLT2 的受体选择性 肾脏是参与糖代谢的重要器官，肾脏近端小管钠葡萄糖转运体可重吸收 99％ 的葡萄糖，钠-葡萄糖共转运蛋白（SGLTs）包括 SGLT1、SGLT2、SGLT3、SGLT4、SGLT5 和 SGLT6，其中发挥主要作用的是 SGLT2，可重吸收 90％ 的葡萄糖，并具有低亲和力、高转运能力[3]。高糖环境下 SGLT2 表达上调，尿糖排泄阈值也升高，SGLT2i 可特异性抑制 SGLT2，患者每天经由尿液排出葡萄糖 60~100 g，从而降低葡萄糖毒性，减轻胰岛素抵抗，且该作用不依赖于胰岛素水平[3]，其中，艾托格列净、达格列净、恩格列净、恒格列净 24 h 排糖量分别为 51.7 g、60 g、74 g、98 g（表 1）[4,5]。 SGLT2i 类药物虽然是以 SGLT2 来命名，但对 SGLT2 和 SGLT1 都有不同程度的抑制作用，只是不同的 SGLT2i 对 SGLT2/SGLT1 的选择性不同（表 1）[1,6]。需注意的是抑制 SGLT1 可能会导致恶心、腹泻等胃肠道不良反应出现。因此，对肠道 SGLT1 只能适度抑制，以减少胃肠道不良反应的发生。 表 1. SGLT2is 的排糖量、选择性及适应证[4-6]  02 SGLT2i 的降糖疗效 SGLT2i 单药治疗：由于缺乏头对头的研究，无法直接比较不同 SGLT2i 的降糖疗效。一项纳入 38 项随机对照试验涉及 23,997 例受试者的网状荟萃分析显示，与安慰剂相比，卡格列净 300 mg 平均降低糖化血红蛋白（HbA1c）0.9%，卡格列净 100 mg 降低 0.8%，恩格列净 25 mg 降低 0.7%，恩格列净 10 mg 降低 0.6%，达格列净 10 mg 降低 0.7%，达格列净 5 mg 降低 0.6%[1]。恒格列净 III 临床试验显示，对于经饮食和运动治疗血糖控制不佳的 T2DM 受试者，与安慰剂相比，恒格列净 10 mg 可将总人群 HbA1c 降低 0.94%，可将高基线（HbA1c ≥ 8.5%）患者 HbA1c 降低 1.43%[7]。 SGLT2i 联合二甲双胍治疗：多项研究显示，对于二甲双胍治疗血糖控制不佳的 T2DM 患者，扣除安慰剂效应后，联合恩格列净 10 mg 组和恩格列净 25 mg 组治疗 76 周后 HbA1c 自基线降幅分别为 0.6% 和 0.7%；联合卡格列净 100 mg 组、300 mg 组治疗 26 周，HbA1c 自基线平均降幅为 0.79% 和 0.94%；联合达格列净 2.5 mg 组、5 mg 组、10 mg 组治疗 24 周，HbA1c 自基线平均降幅为 0.67%～0.84%[8]，与安慰剂相比，联合恒格列净 10 mg 可将 HbA1c 下降 0.80%，高基线（HbA1c ≥ 8.5%）患者 HbA1c 下降 0.97%[7]。 03 SGLT2i 的降压减重效果 降压：在一项包括 899 例糖尿病患者的临床研究中，糖尿病患者分别接受安慰剂、恩格列净 10 mg、25 mg 治疗 24 周，平均收缩压降低 0.3 mmHg、2.9 mmHg、3.7 mmHg。在另一项临床试验中，T2DM 患者随机接受安慰剂和达格列净 10 mg/d 治疗，校正安慰剂效应后，在 24 周时达格列净组收缩压平均降低 3.0 mmHg[9]。恒格列净的 III 期临床研究显示，治疗 24 周后，恒格列净 10 mg 单药组与安慰剂组相比收缩压下降 5.1 mmHg，恒格列净 10 mg 联合二甲双胍组与安慰剂组相比收缩压下降 6.6 mmHg[7]。 减重：研究显示，SGLT2i 可减轻体重 1.5～3.5 kg，与单用 SGLT2i 或二甲双胍相比，SGLT2i 与二甲双胍联合治疗体重减轻幅度更大[10]。 04 SGLT2i 的心肾获益 多项国际大型心血管结局试验（CVOT）显示，SGLT2i 可降低心力衰竭住院风险 27%～35%，伴或不伴 T2DM 的大型以心力衰竭为结局的临床研究显示，SGLT2i 可显著降低心力衰竭住院风险 30%～31%；CVOT 显示，SGLT2i 可降低肾脏复合终点（eGFR 持续降低 ≥ 50% 或血清肌酐倍增、终末期肾病及肾脏或心血管死亡）发生率 40%～47%；CKD 伴或不伴 T2DM 的多项大型肾脏结局临床研究也显示，SGLT2i 可改善肾脏复合终点、延缓 eGFR 下降及降低尿白蛋白，提示 SGLT2i 类药物在心肾脏保护方面具有类效应[7,11]。 05 SGLT2i 具有良好的安全性 低血糖：SGLT2i 单药治疗及联合二甲双胍治疗均不增加低血糖发生的风险[6,10]。 泌尿生殖道感染：T2DM 是尿路感染和生殖道感染的高危人群，SGLT2i 所致的尿糖排出可增加感染发生风险。达格列净、恩格列净、卡格列净等 SGLT2i 的说明书中均提到其不增加尿路感染风险，但生殖道真菌感染发生率高达 3.7%～8.0%，其中，女性生殖道感染发生率高于男性。恒格列净 III 期临床研究结果显示，恒格列净不增加尿路感染风险，生殖道真菌感染发生率仅为 0.8%[7]。 非高血糖性酮症酸中毒（DKA）：临床上使用 SGLT2i 发生 DKA 的报道少见，一项多中心队列研究显示，SGLT2i 相关的 DKA 发生率为 0.43%，其中 42% 为高血糖性 DKA，58% 为非高血糖性 DKA，在既往的临床研究中并未发现使用恒格列净出现 DKA 者[7]。 低血容量：SGLT2i 可引起渗透性利尿，可能导致血容量减少，发生与血容量不足相关的不良反应，尤其是老年人、肾功能不全、收缩压较低和接受利尿剂的患者[7]。 06 SGLT2i 的肝肾安全窗 SGLT2i 需根据肝肾功能调整用药剂量或停止使用（表 2）[12]，《老年 2 型糖尿病病人 SGLT-2 抑制剂应用专家共识》指出：对于老年 T2DM 病人，除恒格列净外，其它 SGLT2i 不建议在预估的肾小球滤过率（eGFR）持续 ＜ 45 ｍL/min/1.73 ｍ2 的病人中使用[6]。 表 2. SGLT2i 需根据肝肾功能的使用情况[12]  总结 SGLT2i 具有独特排糖机制，单药及联合治疗均可实现安全、有效降糖，且兼具降压减重、心肾获益等优势，不同 SGLT2i 获益存在差异，其中我国创新原研 SGLT2i 恒格列净在强效排糖（24 h 排糖量高达 98 g）、优效减重、利尿降压、安全性佳、肝肾安全窗广等方面具有一定优势，相信可成为中国 T2DM 患者的优选降糖方案！ ✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考 内容审核：庞晶晶 参考文献 [1]任婧,肖新华. 对钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂获益机制的再认识[J]. 中华糖尿病杂志,2023,15(07)：656-661. [2]《钠-葡萄糖转运体2抑制剂在慢性肾脏病患者临床应用的中国专家共识（2023年版）》专家组. 钠-葡萄糖转运体2抑制剂在慢性肾脏病患者临床应用的中国专家共识（2023年版）. 中华糖尿病杂志，2023，15(12):1213-1224. [3]李焕娣，刘维萍，魏鹍. 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的肾脏保护作用机制. 国际移植与血液净化杂志，2021，19(06):1-6. [4]徐小英,侯幸赟,李玉珍等.国内上市的钠-葡萄糖耦联转运体2抑制剂的比较[J].世界临床药物,2022,43(06):663-670. [5]Yong X, et al. Clin Drug Investig. 2016 Mar;36(3):195-202. [6]俞匀,智俊娜.老年2型糖尿病病人SGLT-2抑制剂应用专家共识[J].实用老年医学,2023,37(08):865-872. [7]中国医师协会内分泌代谢科医师分会,《恒格列净临床应用专家指导意见》编写组. 恒格列净临床应用专家指导意见[J]. 中华糖尿病杂志,2023,15(07)：611-615. [8]付伟,洪天配. 二甲双胍与SGLT-2抑制剂联合治疗的临床疗效与安全性评价[J]. 药品评价,2018,15(z1):42-47. [9]乔修琪，曹嘉明，张丽娜,等. 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂降压作用的研究进展. 中华全科医师杂志，2022，21(06):584-587. [10]《钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂联合二甲双胍治疗2型糖尿病专家共识》专家组. 钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂联合二甲双胍治疗2型糖尿病专家共识. 国际内分泌代谢杂志，2023，43(05):437-448. [11]Kluger AY, et al. Cardiovasc Diabetol. 2019 Aug 5;18(1):99. |
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