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中华医学会器官移植学分会,王强.中国肾移植受者结核病临床诊疗指南（2023版）[J].器官移植.doi:10.3969/j.issn.1674-7445.2024098. 【摘要】本指南旨在为肾移植受者结核病的临床管理提供全面而实用的指导。首先，概述了肾移植受者结核病的特殊性，强调了其高发生率及临床表现的多样性。为了更好地理解患者的病情，建议在移植前进行结核病相关的评估，并注意移植术后对结核病的监测。在诊断方面，详细介绍了目前常用的结核病诊断方法，并提供了在肾移植受者中的适用性评估。在确诊后，讨论了在免疫抑制药应用的背景下，如何平衡结核病治疗和排斥反应的策略，并关注了潜在的药物相互作用。预防方面，强调了在肾移植前对结核病的筛查。本指南旨在提高医务人员对肾移植受者结核病管理的认知，促进更有效的临床实践，提高受者的生活质量。 【关键词】肾移植；结核病；结核分枝杆菌；结核菌素皮肤试验；潜伏感染；活动性结核病；γ-干扰素释 放试验；免疫抑制药 结核病是全球最常见的高致死率的感染性疾病之一[1]。肾移植受者结核病的发生率明显高于一般人群[2]。由于免疫抑制药的长期使用，抗结核药物的肝、肾脏毒性及其与免疫抑制药相互的代谢干扰等因素，导致肾移植受者结核病诊治的复杂性明显增加，致死率也明显高于非移植的结核病患者[3]。基于肾移植受者结核病诊治的复杂性，我们需要建立规范的诊疗程序并提供最优化的治疗建议，合理制定肾移植受者结核病抗结核化学治疗和免疫抑制方案，以更好地提高肾移植术后结核病的诊疗水平，使肾移植受者和移植肾长期存活。为此，中华医学会器官移植学分会组织器官移植专家和结核病学专家，以《器官移植术后结核病临床诊疗技术规范（2019版）》为基础，参考国内外最新研究结果共同制定《中国肾移植受者结核病临床诊疗指南（2023版）》（以下简称“指南”）。本指南按照英国牛津大学循证医学中心证据分级和推荐标准对证据质量等级和推荐强度进行分级[4]。
本指南已在国际实践指南注册与透明化平台（Practice Guide Registration for TransPAREncy, PREPARE）上以中英双语注册（注册号：PREPARE-2023CN860）。 临床问题的遴选及确定：指南工作组对国内外该领域发表的指南和共识进行比对，针对既往指南中涉及和有研究进展的内容及临床医师重点关注的内容，初步形成11个临床问题。经过问卷调查和专家组会议讨论，最终形成指南覆盖的10个临床问题，主要涉及肾移植术后结核病的诊断、预防及治疗等方面。 推荐意见的形成：综合考虑证据以及我国医患的偏好与价值观、干预措施的成本和利弊等因素后，指南工作组提出了符合我国临床诊疗实践的21条推荐意见。推荐意见达成共识后，工作组完成初稿的撰写，并提交外审组专家进行审阅，根据其反馈意见对初稿进行修改，初稿确定后中华医学会器官移植学分会组织两轮审稿专家组集体讨论审定，最后经过中华医学会器官移植学分会常委会通过，形成指南终稿推荐意见（表2）。
由于术后长期使用免疫抑制药，肾移植受者患结核病的风险是正常人群的3～24倍[5]，发生率为0.56%～2.61%[6]。移植后结核病多发生于潜伏结核感染（latent tuberculosis infection，LTBI）的重新活化[7]，高危因素包括使用淋巴细胞清除性抗体、强化的免疫抑制治疗、慢性肾功能不全、贫血、糖尿病、丙型病毒性肝炎、慢性肝病、高龄等[8-11]。 相较于其他器官移植（中位时间为6～11个月[2,8,12]），肾移植术后结核病发生较晚，中位时间为18.8个月[13-15]。既往结核菌素皮肤试验（tuberculin skin test，TST）阳性或影像学资料明确有陈旧性肺结核表现的患者，移植术后结核病发生时间较早[14]。 肾移植术后结核病患者中，继发性肺结核占51%，血行播散性结核占33%，肺外结核占16%[9,12]。有文献报道，肾移植术后结核病的病死率达19%~40%，是普通结核病患者总体病死率的10倍[9]。且由于抗结核药物和免疫抑制药之间复杂的相互作用，移植物失功率高达33.3%[9,12,16-17]。 临床问题1：肾移植受者患结核病后有哪些临床表现？ 推荐意见1：肾移植受者结核病临床症状多不典型，不同部位的结核病临床表现存在较大差异。发热是多数肾移植术后结核病患者（尤其是肺结核患者）的共同临床表现，常为首发症状，但不具有特异性。对于病原体不明确但仍持续发热的患者，需排除结核病的可能（推荐强度C，证据等级4）。 临床问题2：如何通过病原学方法诊断肾移植受者结核病？ 推荐意见2：痰液、支气管冲洗液或支气管肺泡灌洗液、经支气管肺活组织检查（活检）、尿液、肺结核和肺外结核病变处行活检标本等发现MTB是诊断肾移植术后结核病的金标准，标本应送抗酸杆菌涂片、分枝杆菌分离培养、进一步菌种鉴定和药敏试验以及组织病理检测，但阳性率和培养分离率相对较低，且受标本质量的影响（推荐强度A，证据等级1a）。 推荐意见3：Xpert MTB/利福平耐药检测[Xpert MTB/resistance to rifampin（RIF），Xpert MTB/RIF]（一种基于Xpert技术的分子诊断试剂盒，可以同时快速检测MTB及是否对利福平耐药）可以在几个小时内提供检测结果，迅速指导诊断和治疗决策，试验灵敏度较高，可用于结核病初筛（推荐强度D，证据等级5）。 推荐意见4：Xpert和二代测序技术（next generation sequencing，NGS）对结核病均有诊断价值，Xpert联合NGS、NGS诊断结核病的灵敏度均高于Xpert检测，特异度相差不大（推荐强度C，证据等级4）。 临床问题3：肾移植受者结核病有哪些免疫学诊断方法？ 推荐意见5：TST[目前常用的是结核菌素纯蛋白衍生物（purified protein derivative，PPD）试验]、γ-干扰素释放试验（interferon gamma release assay，IGRA）可用于辅助诊断结核病，两者联合检测阳性率高（推荐强度B，证据等级2a）。 推荐意见6：TST检测可用于移植前后各个阶段，48-72h硬结直径>5mm考虑阳性结果（推荐强度A，证据等级1a）。 推荐意见说明： 虽然临床诊断中病原学检测是最为直接的证据，但仍推荐采用细胞免疫学检测对肾移植供、受者进行结核病筛查。需注意，由于免疫抑制药的应用，细胞免疫应答反应降低、甚至缺失，这可能会使实验室检测的灵敏度明显降低，进而导致结核病漏诊。TST可衡量MTB感染时细胞介导的免疫应答反应，但在接种过卡介苗的患者中存在特异性交叉反应；IGRA是基于血液样本进行的体外试验，其原理是快速诱导感染过MTB的记忆性T细胞产生针对抗原的干扰素（interferon，IFN）-γ。PPD是目前常用的TST，其在移植前后各个阶段均可使用，通过观察硬结直径来判定结果。常用的两种IGRA为QuantiFERON和T-SPOT.TB，前者通过酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immune absorbent assay，ELISA）检测全血IFN-γ[25]；T-SPOT.TB采用MTB特异性抗原刺激效应T细胞致使其分泌IFN-γ，再通过酶联免疫斑点试验（enzyme-linked immunospot assay，ELISPOT）平台检测产生IFN-γ的单个T细胞。在发现LTBI方面，IGRA特异度优于PPD[26-28]。临床上TST和IGRA联合检测诊断LTBI或结核病的灵敏度高于单独检测[29]，IGRA和TST筛查结果呈阳性的患者肾移植术后进展为结核病的风险仍需更多的纵向研究来评价。 临床问题4：如何通过影像学方法诊断肾移植受者结核病？ 推荐意见7：影像学检查是肾移植术后结核病的重要诊断手段，特别是肺结核的诊断（推荐强度B，证据等级2c）。 推荐意见8：与非移植结核病患者相比，移植受者肺外结核较多见，各器官结核影像学表现与非移植患者类似，缺乏特异性表现，需针对具体临床病例进行综合分析（推荐强度D，证据等级5）。 临床问题5：能否使用病理学方法诊断肾移植受者结核病？ 推荐意见9：典型结核组织病理学诊断联合结核病原学依据是结核病诊断的重要标准（推荐强度D，证据等级5）。 临床问题6：如何对肾移植供、受者进行术前结核病风险评估？ 推荐意见10：所有等待移植的受者及供者需尽可能详细询问卡介苗接种史、结核相关病史、结核病患者接触史及TST和IGRA筛查史；在移植术前常规对受者行胸部影像学、TST及IGRA筛查（推荐强度B，证据等级2a）。 推荐意见11：活动性结核病是器官捐献和移植的禁忌证（推荐强度B，证据等级2a）。 推荐意见说明： 理论上器官移植相关的结核病有4种来源[9,14]：（1）LTBI受者；（2）LTBI供者有肾结核或肾脏潜在结核病灶；（3）移植术后MTB的初次暴露；（4）急需移植的患者存在活动性结核病。及时发现、治疗LTBI供受者，以及预防术后MTB暴露，是预防肾移植术后结核病和降低其发病率、致死率的重要措施。因此在肾移植术前，应详细询问相关病史，并常规行胸部影像学、TST及IGRA筛查。活动性结核病是器官移植和捐献的禁忌证，有活动性结核病的移植肾失功的发生率为2.2%～66.6%[32]。 临床问题7：如何对肾移植受者进行预防性抗结核治疗？ 推荐意见12：对LTBI的活体供者、受者和等待者进行预防性抗结核治疗前，均应仔细评估，以排除活动性结核病（推荐强度D，证据等级5）。 推荐意见13：存在LTBI的活体供者、受者和等待者的预防性治疗方案建议与普通人群基本相同（推荐强度D，证据等级5）。 推荐意见14：预防性抗结核治疗尽量在移植前完成，若不能在移植前完成，移植术后应尽快重启；中断治疗后，需对患者病情进行密切监测，并重新评估以判断是否已转变为活动性结核病，并确定是否需要调整或延长抗结核药物治疗的时间（推荐强度D，证据等级5）。 推荐意见说明： LTBI是指机体感染MTB后对其抗原刺激存在持续的免疫应答，但没有发生临床结核病，没有临床病原学或者影像学方面活动性结核病的证据。若患者临床上仅有TST或IGRA阳性，但没有明显症状体征及影像学表现等活动性结核的证据，提示存在LTBI可能。预防性抗结核治疗是防止LTBI发展为活动性结核病的有效措施。因此，对肾移植供者、等待者和受者手术前后应常规进行LTBI筛查，筛查内容包括详细询问病史、体格检查及辅助检查。对存在以下情况的肾移植等待者或受者，应给予LTBI治疗[11,33]：（1）TST初次试验或复强试验出现皮肤硬结直径≥5 mm，或者IGRA阳性；（2）未治疗的LTBI病史；（3）供肾来自未治疗的LTBI供者；（4）近期长时间密切接触活动性结核病患者，即使TST或IGRA呈阴性[33]；（5）首次和复查IGRA检测结果都不确定者。 肾移植术后的免疫抑制治疗可能导致LTBI转变为活动性结核病，故预防性抗结核治疗尽量在移植前完成[33]。如因肾移植术而中断的预防性治疗，应在术后受者病情稳定时尽快重启治疗。中断治疗后需对患者病情进行密切监测，重启治疗前应重新评估以判断是否已转变为活动性结核病。若转变为活动性结核病，应分析是否需要调整抗结核药物治疗的方案及时程，并且要严密监测重启治疗期间抗结核药物的不良反应（如利福平引起的急性肾衰竭）。 临床问题8：肾移植受者如有肺结核病史，能否进行肾移植？如何治疗肾移植受者肺结核？ 推荐意见15：等待移植的患者有肺结核病史并接受过联合、适量、规律及全程治疗，痊愈后可以行肾移植（推荐强度D，证据等级5）。 推荐意见16：建议对肾移植受者肺结核治疗使用与普通人群相同的抗结核药物治疗方案（推荐强度D，证据等级5），初治敏感肺结核患者推荐2HRZE/4HR的标准治疗方案：即4联强化用药（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇）2个月，然后持续用药（异烟肼和利福平）4个月（推荐强度A，证据等级1b）。 临床问题9：肾移植受者不同部位肺外结核病如何治疗？ 推荐意见17：肺外结核治疗疗程推荐至少12个月；中枢神经系统结核治疗疗程推荐不少于12个月；治疗周期的长短取决于对抗结核治疗的反应性和维持治疗阶段中的用药方案（推荐强度D，证据等级5）。 临床问题10：如何分析结核化学药物与免疫抑制药之间的相互作用，监测血药浓度并调整药物的使用剂量？ 推荐意见18：利福霉素类抗结核药物与免疫抑制药之间的代谢干扰明显增加肾移植术后结核病患者抗结核治疗的复杂性，并明显增加了抗结核药物自身不良反应的发生率（推荐强度C，证据等级4）。 推荐意见19：对于接受利福平治疗的受者，推荐及时监测钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mammalian target of rapamycin inhibitor，mTORi）类药物的血药浓度，并增加血药浓度的监测频率，依据血药浓度监测结果及时调整免疫抑制药的剂量（推荐强度C，证据等级4）。 推荐意见20：对于接受利福平治疗的受者，推荐应用提高免疫抑制药血药浓度的药物如中药制剂五味子提取物五酯滴丸、五酯胶囊和五酯片，避免因免疫抑制药血药浓度过低导致移植肾排斥反应的发生（推荐强度B，证据等级2b）。 推荐意见21：可考虑使用利福布汀代替利福平，以减少利福平与CNI类药物和mTORi类药物的相互作用（推荐强度C，证据等级4）。 推荐意见说明： 抗结核药物与肾移植免疫抑制药之间的相互作用（表3），以及抗结核药物自身的不良反应会明显增加肾移植术后结核病治疗的复杂性。因此，在临床治疗中，应从抗结核治疗、排斥反应的监测和抗结核药物不良反应防治等方面全面而综合的考虑，提出更为优化的个体化临床治疗策略。由于肾移植术后活动性结核病的治疗复杂且困难，肾移植受者术前结核病的筛查以及活动性结核病患者移植前“联合、适量、规律、全程”的治疗显得尤为重要。
本指南基于我国肾移植结核病诊治的临床实践，结合并采纳国内外的文献报道结论，针对目前肾移植结核病临床诊疗过程的常见问题，形成推荐意见和推荐意见说明，采纳国内外文献报道的研究证据和专家的临床经验总结对重要临床问题进行分级推荐，对临床实践予以指导，供临床实际工作中根据患者的个体化情况作为参考。 肾移植结核病的临床诊疗是一个复杂的过程，部分临床问题目前还缺乏有力的循证医学证据，在临床实践中也存在一些有待进一步研究、探索和观察的临床问题，本指南的推荐意见根据目前现有和有限的证据形成，存在一定的局限性，随着临床经验的不断积累、临床研究的不断深入，将对指南进行不断地补充、完善和更新。一些尚未明确结论和推荐等级不高的临床问题也是未来研究的方向，研究结果并将成为今后指南更新的依据。 参考文献略 |
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