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▎药明康德内容团队编辑 胰腺癌目前是癌症中导致死亡的第三大原因，由于治疗难度大、死亡率极高，素有“癌症之王”的称号。研究癌症的科学家早就发现，在最常见的胰腺癌病理类型——胰腺导管腺癌（PDAC）中，超过90%的病例都由一种叫KRAS的蛋白发生激活突变而导致。然而，KRAS靶向药的开发难度极大，由于KRAS蛋白体积小、表面光滑，几乎没有适合小分子结合的口袋，在过去的几十年里KRAS一度是臭名昭著的“不可成药靶点”。直到最近三年，靶向KRAS G12C的抑制剂率先取得突破性进展，获批上市用于治疗非小细胞肺癌。不过，G12C突变只是KRAS的众多突变形式之一，在KRAS驱动的癌症中大约只占15%，这也就意味着大部分KRAS突变驱动的癌症依然缺少相应的靶向药。今日，《自然》上线的两项新研究共同展示了一款在研的新型口服药物——由Revolution Medicines公司开发的分子RMC-7977，在一系列RAS驱动的临床前癌症模型，尤其是胰腺癌临床前模型中，展现出令人惊喜的抗肿瘤能力。
研究团队在第一篇论文中详细介绍了RMC-7977的作用机理。这个分子靶向的是所有处于激活状态（即与GTP结合）的RAS“原癌蛋白”，包括了在不同位点发生致癌突变的KRAS、NRAS和HRAS。所有人类癌症中，近三分之一的病例受这三个RAS基因发生的突变所驱动。因此，这款广谱RAS-GTP抑制剂不但有望满足胰腺癌患者迫切的临床需求，也具有治疗多种癌症的潜力。RMC-7977首先与亲环蛋白A（CYPA）以超高亲和力结合形成二元复合物，随后与活化状态的RAS蛋白结合，形成三元复合物，立体地阻断RAS与效应物之间的相互作用，达到抑制RAS下游信号通路的作用。
▲RMC-7977的分子结构和形成三元复合物抑制RAS信号（图片来源：参考资料[1]）根据论文的描述，不同RAS突变的多个临床前癌症模型使用RMC-7977治疗，获得了肿瘤消退、且耐受性良好的积极结果。此外，对KRAS G12C抑制剂产生耐药的癌症模型，使用RMC7977也可以有效抑制肿瘤生长。第二篇论文则重点介绍了RMC-7977治疗“癌症之王”胰腺癌的潜力。来自多个研究机构的科研团队利用了不同的胰腺导管腺癌临床前模型分别验证了RMC-7977的抗肿瘤活性。
例如，哥伦比亚大学Kenneth Olive教授领衔的团队使用了以耐药性强著称的临床前肿瘤模型对RMC-7977进行了测试。而测试结果用他的描述来说，“在该模型系统中，RMC-7977单药治疗的效果优于已有文献报道的最佳联合用药方案。”他还补充说，这是他第一次在该系统中看到肿瘤稳定地变小。与靶向KRAS G12C的抑制剂类似，靶向活性RAS的抑制剂作为单药疗法也会面对耐药性的挑战，因为癌细胞可能会激活其他替代通路。针对这一难题，研究人员还在论文中探索了联合用药的解决方案。他们通过体外组织培养发现，大多数复发的肿瘤是由于另一种原癌基因MYC的拷贝数量发生了改变，因而联合使用TEAD抑制剂可以对已经对活性RAS抑制剂产生耐药性的癌细胞有效。鉴于RMC-7977也能抑制野生型RAS蛋白，而野生型RAS蛋白对许多正常细胞的健康至关重要，因此，接受治疗后正常组织是否会受到影响，在临床前实验中也成为研究人员重点关注的问题之一。药理分析表明，肿瘤组织与正常组织对RMC-7977的反应存在差异。经过治疗，肿瘤会出现细胞凋亡，且增殖被持续抑制；相反，正常组织仅短暂出现增殖减少，没有凋亡迹象。这些结果表明，肿瘤细胞对该抑制剂特别敏感，而正常细胞受到的影响微乎其微。研究团队在论文中总结说：“我们的临床前研究结果对于多选择性 RAS-GTP 抑制剂在胰腺导管腺癌患者以及其他潜在的 RAS 依赖性癌症患者中的应用具有重要而积极的意义。”[1] Urszula N. Wasko et al., Tumor-selective activity of RAS-GTP inhibition in pancreatic cancer. Nature (2024) Doi: https:///10.1038/s41586-024-07379-z[2] Matthew Holderfield et al., Concurrent inhibition of oncogenic and wild-type RAS-GTP for cancer therapy. Nature (2024) Doi: https:///10.1038/s41586-024-07205-6[3] Opening a new front against pancreatic cancer. Retrieved Apr. 9, 2024 from https://www./news-releases/1040208
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