【原】JAMA子刊 | 临床试验设计实用指南

编者

与药物临床研究不同，外科临床研究的开展中，存在干预措施难以标准化、难以建立严格的对照组、难以做到真正的盲法随机以及多中心难以统一准则等难点。

今天，就与诸位分享一篇发表在《JAMA Surgery》期刊（医学一区top，IF=16.9）的一篇题为“Practical Guide to Designing a Clinical Trial in Surgery（外科临床试验设计实用指南）”的统计和方法学指南系列文章，介绍了在外科临床试验的研究设计阶段需要考虑的关键因素。

随机临床试验是一种对照实验，研究者对一组患者进行干预，随后观察其对一种或多种结果的影响。相较于其他临床研究，外科临床研究更为复杂，需要考虑的因素更多，且在很大程度上依赖于执行手术的医生的技能和经验。

在此，本文简要总结了外科临床试验的设计阶段需要考虑的关键因素。

关键因素

• 首先，临床试验需要先提出一个重要的研究问题，当这个问题得到解决，将会对卫生政策或临床诊疗产生重大的影响。

• 该试验应以解决主要研究问题的一个主要终点为基础，它也可以包括几个次要终点，以阐明治疗效果的不同方面。
  

• 干预组和对照组的定义必须平衡可推广性和可行性，同时兼顾患者的偏好性。
  

• 为确保质量，必须明确定义随机化、盲法、随访、样本量、统计分析和报告的程序。

研究问题和假设

临床试验的开始，是制定一个经过深思熟虑的研究问题，并以假设的形式加以阐述和检验。试验应当有文献支持，并能够明确指出现有知识的空白。在外科领域，由于手术干预具有侵入性或因研究方案要求而暂停手术的风险，因此患者的安全和伦理问题尤为重要。

知识空白的填补 

研究问题旨在填补已明确定义的文献缺口，即知识领域缺陷。这些空白一旦被填补，可能会对临床诊疗或卫生政策产生深远影响。初步分析应有充分的证据表明，该试验能有效解决这一空白。

主要终点与次要终点 

所有的临床试验都应设定一个明确的主要终点，以解决研究问题，并将其作为样本量计算的锚点，从而确定研究时长以及后续的决策。主要终点可能是单一事件或多事件的复合结局，但不能是很多个单一结局，并且需要由设盲的结局评估者以有效、客观的方式进行测量。

• 连续变量（如住院时间）可作为主要终点，且理论上具有吸引力，因为可减少所需的样本量。但在外科试验中，很多重要的主要终点事件，如死亡率或术后并发症的发生，都是二分类变量。
• 制定一个复合的主要终点具有双重好处：（1）作为所有结局的总体概括测量；（2）提高统计效能，减少所需的样本量。复合结果需要谨慎定义，确保其组成事件在临床意义、发生率和变化方向上的一致性。

除了主要终点，还应定义次要终点，以便更好地描述不同治疗方法的效果。事后分析（对研究分析计划中未预先规定的结果的分析）可能纯粹是探索性的，并可作为假设来推动未来的研究，但此类分析也可能导致报告偏差和统计错误（Ⅰ型或Ⅱ型错误）。如果结果显示治疗效果与主要终点不同，可能会改变试验的主要信息。

样本量 

所纳入的研究样本应代表研究问题所适用的目标人群。应明确纳入和排除标准，以减少选择偏差并实现最大程度的外推。参与者的自然流失、脱落和交叉对减少选择偏倚同样重要。

干预组与对照组 

大多数外科试验包括单一干预措施，例如一种可能优于保守治疗的新治疗方法。对照组可能不接受现有治疗标准的手术治疗。例如，OVER试验中，干预组接受血管内动脉瘤修补术，而对照组接受传统的开放式修补术，后者几十年来一直是腹主动脉瘤的标准修复手段。

患者偏好 

患者对其中一种治疗方案的强烈偏好，可能影响试验的可行性并造成偏倚，尤其是在需要患者持续配合的研究中。确保患者参与的关键是，在规划阶段尽早确定临床等效性，并告知患者。

随机化 

随机化是将参与者随机分配到治疗组的过程，它优化了各组的基线可比性，减少了混杂。随机化过程应保证分配的隐蔽性，密封、不透明、防篡改的信封或中央随机化设施（用于多中心试验）是确保患者分配随机化的常用方法。

在大多数外科试验中，尽管存在其他的方法，简单的随机化（每个参与者都有可能被随机分配到同一组）仍是首选。例如，在评估复杂急性憩室炎手术治疗的Ladies试验中，试验前的证据表明，Hartmann手术和一期切除吻合术的术后效果相当，而腹腔镜灌洗术则是新的手术治疗方法，因此，试验进行了2:1:1随机分组（腹腔镜灌洗术：Hartmann手术：一期切除吻合术）。

分层 

分层分析是一个适用于减少研究组间结局相关预测因素不平衡的好方法，例如，复发性疝气会增加手术治疗后再次复发的可能性，在比较两种疝气修补方法的试验中，将患者分为两组（既往复发过；既往未复发过）将有助于平衡各组的重要预测指标。理想情况下，分层应事先确定，且只有少数基线变量（通常不超过3个）适用于该方法进行平衡。事后的亚组分析在本质上应被认为是探索性的。

分层随机化的价值随着样本量的增加而减少，因为随机分配最终将确保研究组间基线变量的分布相似。随机改变区组的大小（例如将区组的大小定义为3到6）可以确保不会预期区块的结果，也使治疗分配具有不可预测性。

盲法 

盲法是一种防止受试者、研究者和结果判定者知道患者接受何种治疗的方法。盲法可以是单盲（只对患者设盲），也可以是双盲（同时对患者和医生设盲）。在随机试验中，盲法和随机化一样重要，因为它们大大降低了在随访和结果判定过程中出现偏倚的可能性。

不幸的是，在外科试验中使用的盲法往往会出现问题，有时候甚至完全不可能实现。例如，在比较经胸主动脉瓣置换术与开放式主动脉瓣置换术的试验中，由于手术方法的差异，因此无法对患者或医生设盲。因此，外科试验的要求是确保结果评估采用盲法。

如果不能建立确保上述试验顺利进行的要素的程序，将对试验的质量以及随后研究结果的传播和实施产生不利影响。

基本要素

• 确定研究问题和主要结局

• 确定纳入和排除标准

• 实现患者组间的基线可比性

• 实施合适的盲法

• 事先定义并选择有效、可靠、客观测量的结局

• 根据主要终点计算样本量，并考虑到预期的自然流失、脱落和交叉

• 合理管理和分析数据
• 得出的结论须有数据结果支持

后记

本文翻译自《JAMA Surgery》期刊（医学一区top，IF=16.9）推出的“统计和方法学指南（Guide to Statistics and Methods）”系列的一篇文章，原文题目“Practical Guide to Designing a Clinical Trial in Surgery（外科临床试验设计实用指南）”，简单梳理了一些外科临床试验中的关键统计要点，希望能有所帮助。

此前，郑老师已经发过一篇也是关于临床试验的，是临床试验中的统计学考虑，诸位不妨一起看一下！