《自然》双重磅：扫荡KRAS突变！科学家开发RAS多选择性抑制剂，持久抗肿瘤且不易耐药，KRAS突变癌症迎来重大突破

*仅供医学专业人士阅读参考

RAS，人类最常见的致癌驱动基因之一。在多达30%的人类癌症中，都能看到RAS的身影，而被誉为癌王的胰腺癌中，更是有超过95%的胰腺导管腺癌由KRAS突变驱动。

由于缺乏可以被靶向的口袋结构，RAS蛋白一度被认为是不可成药的靶点。近年来FDA获批了两款小分子药物sotorasib和adagrasib，用于靶向KRAS G12C突变，宣告了人类攻克RAS突变的第一步。

不过RAS突变何其多，而KRAS抑制剂机制复杂的快速耐药又避无可避，RAS突变仍旧是人类抗癌路上的一座大山。

今日，《自然》杂志同期发表了两项研究，由多个科研机构团队联合发布，一种新型小分子药物RMC-7977可以广谱靶向不同RAS蛋白，甚至包括野生型RAS。在多种癌症模型中，RMC-7977均表现出了良好的耐受性和持久的抗肿瘤作用，且对KRAS抑制剂耐药的癌症模型也有不错的治疗效果。

论文题图

另一项研究则在胰腺导管腺癌（PDAC）上深入测试了RMC-7977的药理作用。对一系列PDAC模型，RMC-7977表现出显著的抗肿瘤活性，且仅对癌细胞诱导细胞凋亡，对正常细胞仅带来短暂的增殖减少。

RMC-7977可大幅度延长癌症模型的生存期，虽然仍面临复发问题，但耐药机制相对一致，可通过药物组合来应对。

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KRAS蛋白存在活跃（KRAS-GTP）和不活跃（KRAS-GDP）两种状态，已经获批的两种KRAS抑制剂即是针对KRAS不活跃状态的。

RMC-7977的作用机制与该团队此前发布的RMC-6291等药物类似，该小分子药物与亲环蛋白A（CYPA）结合，改变其构象，形成对活跃KRAS具有高亲和力的二元复合物。RMC-CYPA复合物与KRAS结合后，会阻断KRAS与下游效应子的相互作用，从而破坏信号传导。

RMC-6291靶向KRAS G12C，这是通过引入特定共价修饰基团来实现的。不过实际上，大多数RAS错义突变蛋白并不适合选择性共价靶向，但可能会受非共价抑制的影响，因此研究者后续开发针对KRAS G12V的小分子时，采取的是优化RMC先后与CYPA、RAS结合时的亲和力的策略。

屡经优化诞生的RMC-7977

令人感到惊喜的是，最终优化产物RMC-7977不仅对KRAS G12V有高亲和力，与常见致癌残基G12、G13、Q61均能有效结合，意味着RMC-7977具有广泛的RAS抑制效力。

实际实验中也观察到了RMC-7977对携带多种RAS通路突变的癌细胞的抑制活性。

BRAF V600E对RAS不依赖

研究者在869个不同遗传背景和组织学亚型的人类肿瘤细胞系中测试了RMC-7977的敏感性。符合预期的是，缺失RAS依赖的BRAF I类突变对RMC-7977显著耐药。

另一组测试包含183个RAS和RAS通路突变的人类癌细胞系。分析结果显示，KRAS G12X细胞系对RMC-7977高度敏感，中位EC₅₀ 2.40nM；非G12突变KRAS的敏感性较低，中位EC₅₀ 25.1nM。

此外，几种KRAS野生型基因型，包括NRAS、HRAS突变细胞系中位EC₅₀ 6.76nM，RTK细胞系（包括EGFR、FGFR1/2/3、ROS1、RET、NTRK1、ALK融合等突变）EC₅₀ 6.14nM。

由此可见RMC-7977具有广泛的抑制活性。

值得一提的是RMC-7977的抗肿瘤效果相当持久。在一系列KRAS G12X异种移植模型中进行的90天治疗研究显示，肿瘤进展时间大幅度延后。

RMC-7977有持久的抗肿瘤活性

另一项研究对实验室常见的PDAC异种移植模型进行了研究，可见RMC-7977有广泛的抗肿瘤作用。

对多个PDAC模型具有治疗效果

组织学分析可见，RMC-7977虽然对RAS有广泛的结合活性，但仅在肿瘤中诱导细胞凋亡和持续的增殖停滞，对正常组织仅有短暂的抑制增殖的影响，并不导致凋亡。

RMC-7977对癌细胞特异性高

研究者分析了治疗后复发的肿瘤，发现Myc拷贝数增加是普遍的耐药机制。这可以通过联合TEAD抑制来应对。

研究的通讯作者之一，哥伦比亚大学的Kenneth Olive在采访中表示，RMC-7977作为一种单一药物，能够在实验中实现超过既往文献报道的最佳联合疗法的疗效，甚至很多癌细胞系是对其他药物不敏感的，这是很难得的。他表示，在自己20年的胰腺癌研究历程中，很少见到类似的临床前结果，希望这些成果能够尽快转化至临床，为患者造福。

参考资料：

[1]https://www./articles/s41586-024-07205-6

[2]https://www./articles/s41586-024-07379-z

[3]https://ir./news-releases/news-release-details/revolution-medicines-announces-publications-discovery-and

[4]https://www.cuimc./news/opening-new-front-against-pancreatic-cancer

本文作者丨代丝雨