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提起疫苗，相信大家肯定不陌生，卡介苗、糖丸儿、牛痘......都是我们从小到大都耳熟能详的疫苗。但说起疫苗的最强辅助—免疫佐剂，可能很多人都会觉得陌生。一般而言，减毒活疫苗本身带有免疫刺激信号，足以引起获得性免疫应答。而由于缺乏启动免疫应答的某些免疫信息，或者消耗过快等因素，类毒素疫苗和亚单位疫苗往往需要免疫佐剂来增强或调节免疫原性[1]。
图1：疫苗（来源：维基百科）[2] 免疫佐剂 免疫佐剂简称佐剂，即非特异性免疫增生剂，指那些同抗原一起或预先注入机体内，能增强机体对抗原的免疫应答能力，或改变免疫应答类型的辅助物质。佐剂能激发机体免疫反应，对机体无毒，也不会诱导自身免疫或过敏反应，因此是一种较为安全、理想的免疫增强剂[1]。 佐剂的作用机制 佐剂最主要的作用是直接或者间接地刺激抗原递呈细胞（APC）。目前已知的佐剂作用机理可以大致分为4类（图2）：1.缓释抗原并增加抗原的吞噬：抗原混合佐剂注入机体以后，改变了抗原的物理性状，可使抗原物质缓慢地释放，延长抗原的作用时间。而佐剂吸附了抗原后，增加了抗原的表面积，使抗原易于被抗原递呈细胞吞噬。2.刺激细胞因子与趋化因子释放：佐剂能刺激机体产生细胞因子以及趋化因子，增强免疫细胞向免疫部位的募集。3.激活炎症小体：有研究表明，铝佐剂的作用机理是通过活化炎症小体的方式进行，当小鼠的NLRP3炎症小体组分或者是caspase-1缺失后，再用吸附有ova的铝佐剂免疫小鼠，铝佐剂不能增强ova特异性抗体产生。4.PRR的激活：先天免疫系统通过模式识别受体（PRR；例如TLR）感知微生物，这些受体识别病原体相关分子模式（PAMP）介导免疫反应。而免疫佐剂能够激活PRR，从而将免疫细胞募集到注射部位，激活免疫反应[1,3-5]。
图2：佐剂的作用机制[3] 佐剂的分类 佐剂的使用已经有近百年的时间。1932年，铝佐剂被批准用于白喉疫苗，从此揭开了佐剂应用的序幕。除了铝佐剂等矿物盐类佐剂外，还有：1.油乳剂佐剂，如皂角苷类佐剂、水包油类和油包水类乳剂，包括弗氏完全佐剂、MF59和AS03，其主要组分包括squalene，Tween 80，Span 85以及DL-α-Tocopherol；2.靶向于模式识别受体的佐剂，如TLRs激动剂，包括CpG ODNs（TLR9激动剂）、Flagellin（TLR5激动剂）、Pam3CSK4（TLR1/2激动剂）、Monophosphoryl lipid A（TLR4激动剂）、Imiquimod（TLR7/8激动剂）、Resiquimod（TLR7/8激动剂）；以及STING激动剂，例如2',3'-cGAMP[6]、Cyclic-di-GMP[7]；3.微粒抗原递呈系统佐剂，如脂质体、免疫刺激复合物、微粒以及纳米粒子等，如PLA/PLGA和Virosomes；4.细胞因子类佐剂，如可增强对抗原初次和二次反应的IL-1和可以刺激TH1反应进行的IL-2[1,4]。目前临床上常见的用于疫苗研发的免疫佐剂如下[8]
随着现代分子生物学与基因工程技术的不断进步，免疫佐剂在重组疫苗及亚单位疫苗研发中扮演着日益关键的角色。近年来，我们对免疫系统的深入探索使得佐剂的作用机制愈发清晰，这些宝贵的认知对于开发更加安全、高效的疫苗佐剂具有重大的指导意义，为疫苗研究与创新提供了坚实的理论基础。 参考文献： 1.夏赟,武梦玉, 张永辉. 免疫佐剂的发展现状与未来趋势[J]. 中国科学基金, 2020. 2.https://encyclopedia./vaccine 4.Facciolà A, Visalli G, Laganà A, Di Pietro A. An Overview of Vaccine Adjuvants: Current Evidence and Future Perspectives. Vaccines (Basel). 2022 May 22;10(5):819. 5.Eisenbarth SC, Colegio OR, O'Connor W, Sutterwala FS, Flavell RA. Crucial role for the Nalp3 inflammasome in the immunostimulatory properties of aluminium adjuvants. Nature. 2008 Jun 19;453(7198):1122-6. 6.Ritchie C, Li L. cGAMP as an Adjuvant in Antiviral Vaccines and Cancer Immunotherapy. Biochemistry. 2020 May 12;59(18):1713-1715 7.Chen W, Kuolee R, Yan H. The potential of 3',5'-cyclic diguanylic acid (c-di-GMP) as an effective vaccine adjuvant. Vaccine. 2010 Apr 19;28(18):3080-5. 8.https:///ct2/home |
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