减重，抗抑郁，治疗阿尔茨海默病…GLP

▎药明康德内容团队编辑

近期，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类药物在医学领域内引起了广泛关注。最初，这些药物因在治疗糖尿病和肥胖方面的显著疗效而备受赞誉，而最新的研究数据表明，它们在精神健康和神经退行性疾病治疗领域中也有潜在的革命性应用。这些研究指出，GLP-1药物在增强机体对胰岛素反应的基础上，可能对抑郁症、双相情感障碍等精神疾病，以及帕金森病和阿尔茨海默病等更为复杂的神经系统疾病具有治疗潜力。这种对GLP-1药物多方面治疗能力的新兴探索，标志着其潜在应用已超越了传统的代谢紊乱领域，为解决复杂的精神和认知健康问题带来了新的希望。

GLP-1药物对精神疾病的潜在影响

GLP-1受体激动剂，例如司美格鲁肽和tirzepatide，是一类原本设计用于治疗糖尿病和肥胖的药物。它们的作用机理是模仿肠道激素GLP-1的作用，这种激素能够促进胰岛素释放，抑制胰高血糖素的分泌，并减少食欲及食物摄入，进而有助于控制血糖水平和降低体重。这些药物在体重减轻和糖尿病管理方面已经证明了其显著的疗效。

初步研究表明，这类GLP-1药物可能有益于改善抑郁和焦虑症状，这一发现为精神健康治疗提供了新的视角。此外，这些药物对于改善精神疾病患者常见的认知和执行功能障碍——比如记忆力减退、注意力不集中以及规划能力下降——也显示出潜在的治疗效果。如果后续研究能够证实这些初步发现，特别是在改善认知功能方面的效果得到验证，它们将为抑郁症的治疗开辟一条新途径。这一点尤为重要，因为尽管大多数抑郁症药物能够有效改善情绪症状，但在改善抑郁症患者的认知障碍方面，其效果相对有限。

为探明GLP-1药物对精神疾病的确切影响，最新研究正致力于探索GLP-1药物的作用机制及其在大脑中的活性，以期揭示新陈代谢状态与精神健康之间的复杂联系。既往研究已经发现，相较于一般人群，糖尿病和肥胖患者更易罹患精神疾病，并且在患有这些代谢性疾病时，其认知功能受损的风险似乎更大。此外，进一步的研究还指出，胰岛素抵抗——这是2型糖尿病的一种常见先兆状态——可能会导致精神疾病的病情恶化。

正当该领域的研究不断取得突破之际，监管机构正在对关于个别患者在使用GLP-1药物期间报告出现自杀念头的案例进行细致审查。这一情况突出了全面理解这些强效新型疗法潜在影响的复杂性和紧迫性。然而，至今为止，美国FDA与欧洲药品管理局（EMA）均未在GLP-1药物与自杀念头之间发现直接的因果联系。

GLP-1药物影响精神疾病的潜在作用机制假说

在一项关于利拉鲁肽（早期GLP-1药物Victoza和Saxenda的活性成分）的临床研究中，研究人员观察到患有抑郁症和双相情感障碍的受试者在服用该药物一个月后，在认知功能测试中表现出明显改善，例如在连接数字点和记忆单词任务上的得分提高。此外，受试者在完成自评问卷时报告称他们的抑郁症状有所减轻。

虽然该研究存在一定局限性，如样本规模较小且未设置安慰剂对照组，但研究人员采用了核磁共振成像（MRI）扫描这一更为客观的方法来评估受试者的大脑变化，发现那些涉及计划和组织任务的大脑区域的体积发生了变化。

目前的数据还不足以明确这些益处是直接由药物对大脑的作用引起的，还是由于药物引发的体重减轻和代谢健康的改善所致。研究者推测，实际效果可能是这两种机制共同作用的结果。

1.大脑结构调节假说

现有研究提出了一种假设，即GLP-1药物可能通过作用于大脑的齿状回区域来发挥其疗效——该脑区对学习和记忆功能至关重要。利用基因工程技术，研究人员创建了一种转基因小鼠模型，这些小鼠的GLP-1受体基因表达区域能够产生红色荧光蛋白，从而使得该基因在大脑区域的表达可视化。在这种小鼠大脑中，齿状回正是亮起荧光的区域。

2.胰岛素抵抗假说

另一研究方向支持的观点是，心理健康的改善可能源于新陈代谢健康状态的改变。例如，在对利拉鲁肽进行的临床研究中，通过核磁共振成像观察到的脑部体积变化与受试者体重的变化相关。此外，研究表明提高机体对胰岛素的敏感性——GLP-1药物的主要作用机制之一——能够增强大脑对胰岛素的处理能力，进而促进认知功能。

除了上述研究发现，越来越多的证据显示胰岛素抵抗在严重精神障碍中的重要作用，为新陈代谢健康状态影响心理健康提供了进一步证据。例如，在一项研究中，20名同时患有胰岛素抵抗和严重双相情感障碍的患者，在未能通过现有精神疾病治疗获得改善后，接受了二甲双胍（一种常用的糖尿病治疗药物）治疗。结果显示，患者在接受二甲双胍治疗六周后对胰岛素变得更敏感，其抑郁和焦虑症状有所减轻，这一改善程度超过了对胰岛素仍不敏感的患者群体。对于未对二甲双胍治疗有反应的患者，当他们接受司美格鲁肽治疗以提高胰岛素敏感性时，也观察到了类似的精神健康改善效果。

虽然已取得一些积极的研究结果，科学界对于胰岛素抵抗与精神疾病之间的确切联系仍存在不确定性。其中一种假设是，胰岛素抵抗可能会削弱血脑屏障——一种保护大脑免受血液中潜在有害物质侵害的防护层。在一项使用MRI技术的研究中，科学家们发现，那些血脑屏障渗透性增加的双相情感障碍患者展现出更加严重的抑郁和焦虑症状，并伴有胰岛素抵抗的发生。此外，一份病例报告显示，一名通过二甲双胍治疗恢复了胰岛素敏感性的患者，其血脑屏障的完整性也得到了修复。这些发现提示胰岛素抵抗与血脑屏障功能之间可能存在关联，进而影响精神健康。

3.体重管理假说

GLP-1药物除了在改善认知和情绪方面的潜在效果外，也可能通过减轻精神疾病治疗相关的体重增加来促进整体治疗效果。不少患者在经历因精神药物引起的食欲增加和体重上升后，可能会选择中断治疗。然而，如果GLP-1治疗能有效控制体重增加，这可能增强患者持续服用精神药物的动力。

目前，研究人员正计划在患有肥胖症和精神分裂症的患者群体中评估司美格鲁肽的效果，研究的主要目的是探究司美格鲁肽是否能助力正在接受精神药物治疗的患者实现体重减轻，以及患者在接受司美格鲁肽治疗过程中，受试者认知和情绪状态的变化。研究人员指出，这一目标群体面临诸多复杂挑战，希望通过改善某一健康问题能够对患者的其他健康方面产生积极的连锁反应。

炎症假说——GLP-1药物治疗精神与神经疾病的潜在共同机制

研究指出，GLP-1药物在减轻大脑炎症及保护神经元方面具有潜在效果，并能有效缓解肝脏、肾脏和心脏的炎症反应。炎症在精神疾病中的作用已被广泛研究，研究人员已识别出多个炎症相关靶点，这对药物开发、患者分层及治疗监测具有重要意义。特别是在帕金森病和阿尔茨海默病等以神经炎症为核心特征的神经退行性疾病中，GLP-1药物的抗炎作用受到了学术界和医药界的密切关注。目前，多项旨在评估GLP-1药物治疗这两种疾病的临床试验正在进行中。