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2014 年多篇关注垂体肿瘤的文章发表，其中包含了遗传、手术、放射疗法和药物治疗的研究。来自那不勒斯费德里克二世大学的 Colao 博士对当前肢端肥大症、库欣病和 TSH 分泌型肿瘤患者的治疗进展进行综述。这些研究进展将有益于垂体瘤患者的护理和治疗。文章在线发表于 2014 年 12 月的 Nature Review Endocrinology 杂志上。 关键进展： 1. 帕瑞肽长效制剂（LAR）治疗肢端肥大症初治患者和手术失败患者疗效优于奥曲肽 LAR。 2. 尿游离皮质醇水平是一个可变参数，不一定代表患者临床情况。 3. 术前采用生长抑素类似物治疗 TSH 分泌型垂体瘤有助于改善手术结局，主要取决于肿瘤是否侵入海绵窦。 最新的肢端肥大症治疗指导原则强调需采取多种方法控制生长激素（GH）和胰岛素样生长因子 1（IGF-1）过度分泌，以减小肿瘤体积、相关症状和并存症。这些指导原则多推荐手术和生长抑素类似物（如奥曲肽长效制剂（LAR）和兰瑞肽注射凝胶）作为肢端肥大症标准疗法，而培维索孟（GH 受体拮抗剂）作为生长抑素类似物抵抗患者的标准疗法。 但是，尽管有这些治疗方法，大多数患者仍处于肢端肥大症活动期。一项对帕瑞肽（生长抑素类似物，与 GH 受体亚型 1-3 和 5 有较高的亲和力）进行的单剂量、概念验证性研究表明，帕瑞肽对奥曲肽反应不良患者的 GH 抑制作用增加。 2014 年，Colao 及其同事报道了一项为期 12 个月、多中心随机头对头优势临床研究结果。该项研究对帕瑞肽 LAR 和奥曲肽 LAR 治疗肢端肥大症初治患者和手术失患者的有效性和安全性进行了评价和比较。 在该项研究中，帕瑞肽 LAR 治疗组 31.3% 的患者实现 GH 水平 <2.5μg/l 和年龄标准化 IGF-1 水平，而奥曲肽 LAR 治疗组仅 19.2% 的患者达到这一目标。帕瑞肽 LAR 治疗组术后和初治患者生物化学控制率比奥曲肽 LAR 治疗组高。两组患者肿瘤体积明显缩小，肢端肥大症症状和生活质量也得到改善。 此外，两治疗组患者耐受性相当：奥曲肽 LAR 治疗组胃肠道不良反应略微常见，而帕瑞肽 LAR 治疗组高血糖相关的不良反应事件更为常见。目前，还没有针对帕瑞肽诱导的糖尿病的最佳治疗方法，尽管大多数的临床医生认为应当根据当前批准的指导原则进行治疗。来自一项对健康志愿者进行的机理研究的结果表明，帕瑞肽诱导的高血糖与胰岛素分泌和肠促胰岛素反应降低有关，不伴有肝脏和 / 或外周胰岛素敏感性的改变。 在库欣病方面，仅有约 50% 的患者经蝶骨手术成功治愈，因此仍需要有效的疗法。现已有多个药物用于控制过多的皮质醇，如神经调节药物、甾体抑制剂和糖皮质激素受体拮抗剂，但是，到目前为止，仅帕瑞肽被批准用于治疗库欣病，这使得疾病负担加重，患者健康相关生活质量下降和死亡率升高。 2014 年，Pivonello 及其同事报道了一项评价帕瑞肽疗效的研究结果。研究对象为 162 名持续性和 / 或复发性库欣病患者或尿游离皮质醇浓度（UFC）≥1.5 正常值上限（ULN）初治患者。 患者随机分配接受不同剂量的帕瑞肽治疗（600μg 每天 2 次或 900μg 每天 2 次），皮下给药。3 个月后，UFC>2 倍 ULN 的患者继续接受之前的药物剂量，而其它患者服用 300μg，每天 2 次。6 个月后，患者又进入为期 6 个月的开放性研究，最大剂量为 1200μg，每天 2 次。 皮质醇增多症体征和症状改变与完成 12 个月治疗周期的患者 UFC 水平控制程度有关。研究显示，患者血压降低，即使是在 UFC 水平未达到全面控制的患者中也可观察到，而那些在研究期间未服用抗高血压药物的患者血压下降程度更大。实现 UFC 控制的患者总胆固醇和 LDL 胆固醇有统计学显著性降低，而研究期间所有患者 BMI、体重和腰围下降，甚至是那些 UFC 未能得到全面控制的患者同样如此。 与肢端肥大症研究结果相似，所观察到的这些不良反应基本是生长抑素类似物的典型特征，除了高血糖相关事件外。在该项研究中，72.8% 的患者出现高血糖相关事件，这一比例比在肢端肥大症患者中所观察到的高。此外，研究显示，皮质醇水平降低促进库欣病体征和症状的改善，例如高血压和肥胖（二者均影响生活质量和寿命），即使是在生物化学指标尚未完全控制的时候也是如此。 TSH 分泌型垂体腺瘤（TSH-omas）是甲状腺毒症的罕见原因，占所有垂体瘤的 2%。在过去几年内，超敏 TSH 测定法的发展以及疾病意识的提高促进了 TSH-omas 的早期诊断。这些腺瘤通常都比较大，呈浸润性病变，80% 的病例为巨腺瘤。尽管治疗方法包括手术、放疗和药物疗法，神经外科手术仍然被认为是 TSH-omas 的一线疗法。 大多数微腺瘤能够被完全切除，但是仅 60% 的巨腺瘤能够被治愈。因此，生长抑素类似物作为一线或二线疗法，其使用逐渐增加，该药能够非常有效地减少 TSH 的分泌。虽然生长抑素类似物能够有效控制激素过多分泌和相关的临床症状，但是使用这些药物作为 TSH-omas 一线疗法尚未得到公认，尽管该疾病的治疗随着时间已不断发展。 2014 年，Yamada 及其同事分析了 90 名 TSH-oma 患者的临床病理特征和治疗结局。该项研究证明超敏 TSH 测定法和 TSH-oma 意识提高使得这些肿瘤的检出率增高。特别是，研究显示，在过去 5 年内，肿瘤检出率高达 4%，而整个研究期间（21.5 年）检出率为 2.7%。近来的半数患者微腺瘤总体患病率比早期半数患者显著升高。 48 名患者术前服用生长抑素类药物治疗后，83% 的患者甲状腺机能恢复正常，55% 的患者肿瘤缩小，证明这些药物作为 TSH-oma 一线疗法的可能性。所有患者接受神经外科手术治疗，84% 的患者疾病得到缓解。在为期 2.8 年的中位随访期间，患者肿瘤没有复发，仅 17% 的患者出现脑垂体功能障碍。 尽管早期的研究显示 TSH-oma 患者手术结局不良，但是 Yamada 及其同事总结道，出现不同的结果可能是由于不同的手术方法所导致。Yamada 及其同事采取了更为激进的方法治疗侵入海绵窦的肿瘤，其中包括治疗巨腺瘤的扩大经蝶窦手术或鞍上、鞍下联合入路手术。 Yamada 等表明，使用同脑膜瘤相似的肿瘤切除技术可能能够改变神经外科医生治疗纤维腺瘤的方法。对预测手术结局的术前因素进行评估证明肿瘤侵入海绵窦和肿瘤体积（而不是纤维化程度的一致性）是手术失败显著的预测因子。 综上所述，2014 年的研究进展证明了老的和新的生长抑素类似物作为肢端肥大症、库欣病和 TSH 分泌型肿瘤一线或二线疗法的有效性和安全性。帕瑞肽诱导的高血糖似乎能够被常规糖尿病治疗方法控制，然而这种副作用是短暂的，因为停用帕瑞肽后高血糖现象消失。 外科手术仍然是小腺瘤患者的一线疗法，在很多大腺瘤患者中，手术是必须的，其目的在于减小肿块的影响。基于这些研究进展，对于大多数垂体瘤患者来说，长期生存不无可能。 |
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