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胸科之窗 这不仅仅是一个公众号....  文献来自：Heylen J, Vanbiervliet Y, Maertens J, et al. Acute Invasive Pulmonary Aspergillosis: Clinical Presentation and Treatment. Semin Respir Crit Care Med . 2024 Feb;45(1):69-87
 摘要：在肺曲霉病的所有临床表现中，侵袭性肺曲霉病(IPA)呈最急性表现。IPA是由侵入肺组织的曲霉菌丝引起，引起气管支气管炎和/或支气管肺炎。真菌侵入呼吸道组织的程度可以看作是一个不同范畴，从定植到血管侵袭的深层组织渗透，并且很大程度上取决于宿主的免疫状态。长期、重度中性粒细胞减少症的患者和移植物抗宿主病患者的风险特别高。然而，IPA也发生在其他免疫功能低下和非免疫功能低下的患者群体中，例如实体器官移植受者或严重病毒性疾病的危重患者。虽然确诊IPA的诊断具有挑战性，并且通常需要安全性和可行性来保证，但医生必须结合临床、放射学和真菌学特征来评估IPA存在的可能性。三唑类是首选方案，药物的选择应根据个体情况进行。还应考虑辅助治疗，例如免疫调节治疗。尽管诊断和治疗设备不断改进和发展，但IPA的负担和死亡率仍然很高。本综述旨在全面、教学地概述有关急性IPA流行病学、临床表现、诊断和治疗的当前知识和最佳实践。 关键词：侵袭性肺曲霉病; EORTC/MSGERC;重症监护病房;临床表现;诊断;治疗 侵袭性肺曲霉病(IPA)是一种由曲霉菌引起的真菌病。这些丝状真菌无处不在，在生物降解中发挥着重要作用。繁殖后，空气中的曲霉孢子(分生孢子)有效地分散在环境中。人类每天吸入100 至1，000个分生孢子，这些分生孢子通过免疫系统的各个组成部分有效地从呼吸道中清除。然而，当我们抗真菌免疫的要素失效时(遗传或获得)，曲霉菌分生孢子开始发芽形成菌丝，其可能会侵入下面的组织和血管(血管侵袭)，导致血栓、坏死和出血。在缺乏充分干预的情况下，这种局灶性感染可能导致血行播散[1]。从历史上看，根据欧洲癌症和真菌病研究组织教育和研究联盟(EORTC/MSGERC)共识定义，IPA被认为是存在宿主因素免疫功能低下患者的机会性感染[2]。在过去的几十年里，已经确定了具体的风险因素。如今，在没有典型易感免疫缺陷的重症监护室（ICU）患者中，IPA越来越被认可[3-8]，包括慢性阻塞性肺病（COPD）急性加重、严重肝病和重症病毒性肺炎的患者，包括严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2和甲型和乙型流感[8-14]。在人类免疫缺陷病毒感染/获得性免疫缺陷综合征、不受控制或新发糖尿病、酗酒和脓毒症的危重患者中，也描述了与侵袭性曲霉病(IA)的其他相关性[15]。在这篇综述中，我们讨论了有和没有EORTC/MSGERC宿主因素的IPA患者的临床表现、诊断和治疗。 流行病学 由于缺乏全面的监测数据，IPA的真实疾病负担很难估计。真菌疾病并不是必须报告，在全球范围内，仍有许多侵袭性真菌疾病（IFD）病例未被诊断[16]。世界卫生组织最近将烟曲霉列入其首次真菌优先病原体名单的关键组中，认识到曲霉菌病对全球发病率和死亡率的主要影响[17]。根据有限的可用数据，预计全球IPA发病率每年至少为300，000例，但这可能低估了真正的疾病负担[18]。 具有经典EORTC/MSGERC宿主风险因素的患者 2002年制定了EORTC/MSGERC共识标准，旨在更均匀地定义临床研究中的IA病例，并分别于2008年和2019年进行了修订[ 2，19，20 ]。值得注意的是，这些定义明确不打算用于临床决策。最初，这些定义的重点仅限于血液病学(包括造血细胞移植[HCT]受者)和癌症患者。确定了诱发IPA的宿主因素，其中两组风险特别高:(1)接受同种异体HCT的患者和(2)急性髓系白血病(AML)患者，接受强化缓解诱导或巩固化疗，导致长期、严重的中性粒细胞减少症[21-23]。 一项针对接受强化化疗的急性白血病患者的病例对照研究显示，在中性粒细胞减少症的第24 天至第36天之间，IPA发生率每天增加4%。在中性粒细胞减少症34天后观察到累积频率超过70%[22]。同种异体移植受者IA (确诊或临床诊断)的年发生率为7.3%(匹配相关移植)至10.5%(HLA不匹配或不相关的移植)，并且移植后发病率尤其增加[24]。这些数据与其他异基因造血干细胞移植（HSCT）受体研究中的数据相一致[23，25，26]。在具有经典EORTC/MSGERC宿主风险因素的患者中，IPA的死亡率很高，并且取决于患者的潜在状况。一项多中心前瞻性研究显示AML患者死亡率为30% [27]，而系统评价显示白血病或淋巴瘤患者的病死率为49.3%，骨髓移植受者为86.7%[28]。 没有EORTC/MSGERC宿主因素的危重患者 在一些ICU人群中，所报告的危重患者IPA发生率差异很大，从不到1 %到6.9% [5-7，29]。这种巨大差异可以通过所纳入患者的临床特征(有或没有典型宿主风险因素的队列)、诊断定义的差异以及真菌检查程度的重要差异来解释。ICU医生并不总是考虑没有典型宿主风险因素的患者发生IPA的可能性[30]。 然而，尸检研究显示，IPA仍然是住院ICU患者中最常见的漏诊之一[31-34]:在一项对893例ICU患者的尸检研究中，经尸检诊断的IA病例中只有40%在尸检前被识别[34]。尽管经典宿主风险因素可能并不总是存在，但大多数患者确实存在潜在的合并症:在297例ICU IA患者的前瞻性队列研究中，仅有5%没有潜在疾病[7]。在下文中，我们重点关注ICU患者发生IPA风险升高的三种疾病:COPD急性加重、肝失代偿期和重症病毒性肺炎。全身类固醇治疗是所有这些亚组的共同点。 COPD COPD患者表现出呼吸道上皮慢性受损和炎症、粘液纤毛功能障碍和吸入微生物清除受损[35]。COPD患者中IPA的发病率范围为1.13/1，000[36]至3.6/1，000次COPD入院[37]。然而，在最近的一项系统综述中，COPD患者IA的全球发病率明显更高，占住院人数的1.3%至3.9%[38]。由于每年有许多COPD患者住院，一些作者甚至认为他们是IPA全球负担的主要推动者[18，39，40]。几乎所有合并IPA的COPD患者在住院前和住院期间都接受类固醇治疗[ 41 ]。即使是吸入皮质类固醇也可能诱发IPA，但证据仍然仅限于病例报道[42-44]。有趣的是，被归类为中度疾病严重程度（GOLD II期）的患者在接受类固醇治疗时也容易出现IPA[45]。在因COPD急性加重而入住ICU 并诊断为IPA的患者中，死亡率估计为30% 至60%[46，47]，是匹配对照组的两倍[48]。 肝病 重度酒精性肝炎(SAH)和终末期肝病(ESLD)都会使患者易患IPA。严重肝损伤患者在先天性免疫系统和获得性性免疫系统中表现免疫紊乱的动态谱[49，50]，SAH患者经常接受高剂量皮质类固醇治疗[51]。ESLD中大多数侵袭性真菌感染病例是由念珠菌引起。然而，IA仍然是一种重要的危及生命的真菌感染，发生于5% 至14% 的ESLD危重患者中，主要发生在儿童C 型肝硬化中[9，52]。在SAH中，所报告的发病率更高:16至42%[53，54]。尽管进行了抗真菌治疗，预后仍然很差:大多数病例系列中死亡率达到70至100%[9，52，54，55]。 病毒相关肺曲霉病 虽然重症病毒性肺炎合并细菌感染是一种众所周知的并发症，但近年来合并真菌感染越来越受到关注。由甲型或乙型流感病毒或SARS-Cov2引起的病毒诱导性急性呼吸窘迫综合征的患者患IPA的风险增加，分别导致流感相关肺曲霉病（IAPA）和COVID-19相关肺曲霉菌病（CAPA）。 IAPA 2018 年，重度流感被确定为危重患者IPA的独立风险因素[11]。19%的患者在入住ICU平均3天后发现IAPA是二重叠感染，总体死亡率为53%，显著高于无IPA患者28%的死亡率[11]。其他研究已证实IAPA患者的总体死亡率升高，但发病率取决于地理分布和真菌检查范围[56-59]。在最近的台湾ICU重症流感患者队列中，经过充分的真菌学检查后，IAPA发生率为11%[60]。最近加拿大ICU重症流感患者回顾性队列报告的发病率为7%[61]。相比之下，一些欧洲多中心回顾性研究报道IAPA发病率低至1% 至2% [62，63]，但这些队列中半乳甘露聚糖(GM)检测率非常低，导致IAPA病例被低估(见进一步)。通常，ICU入院后早期即可诊断IAPA，高达70% 的IAPA病例在最初48小时内即可诊断[58]。虽然IAPA确实发生在既往健康的个体中，但大多数人患有一种或多种基础疾病。尽管假设尽早诊断和治疗IAPA将改善预后似乎是合乎逻辑的，但在一项前瞻性研究中，采用积极诊断方法其死亡率仍为53%[58]。 CAPA 在过去十年中，对IAPA的认识不断提高，导致人们迅速认识到IPA是COVID-19患者的并发症，其需要机械通气[12-14]。研究中CAPA的发生率差异很大[64]。总结对2953例COVID-19危重患者进行的18项前瞻性研究的数据，在最近的一项综述中，CAPA总发病率（确诊、临床诊断或拟诊）为15.1%[65]。然而，虽然ICU COVID-19 入院患者的绝对数量逐渐减少，但COVID-19入院中严重免疫功能低下患者的比例却在上升[66-68]。这种患者状况的变化与CAPA的发病率极高相关：在最近对比利时三级护理医疗ICU（COVID-19疫苗接种率高）收治的COVID-19]患者进行的单中心研究中，自接种疫苗以来，59%的患者被诊断为CAPA[69]。与IAPA相比，CAPA在ICU住院期间诊断较晚：从入院到诊断的中位时间为6-8天[12，14，64]。尽管血管侵袭的频率远低于IAPA（20%对60%），但死亡率相似，与没有合并曲霉菌感染的患者比较，死亡率高达16%至25%[70，71]。 临床表现和诊断 肺曲霉病可引起多种临床表现，具体取决于宿主抗真菌免疫反应的强度和类型。我们参考了本期中关于其他亚型的章节，如慢性肺曲霉菌病、曲霉菌球、伴有真菌致敏的重症哮喘和变应性支气管肺曲霉病。IPA是肺曲霉菌病的一种急性形式，病程为几天到几周。 急性侵袭性肺曲霉病:侵袭范围 肺曲霉菌病可被视为一个连续过程的一部分，从一端的呼吸道定植开始，到疾病谱另外一端的支气管和细支气管菌丝侵袭和血管侵袭，随后传播到其他器官(►图1）[67]。定植可以定义为在没有相关疾病证据的情况下重复从呼吸道样本中分离到曲霉菌[72]。然而，正如肺移植受者中也描述的那样，定植会增加免疫抑制和/或支气管上皮损伤时随后发生侵袭性疾病的风险[73-75]。血管侵袭性肺曲霉病通常见于严重和长期中性粒细胞减少症的患者，因为中性粒细胞在杀死曲霉菌菌丝中起着重要作用[1]。非中性粒细胞减少性IPA患者往往比血管侵袭具有更多的组织侵袭，但症状较轻且疾病进展较慢[3]。在病毒相关性肺曲霉菌病（VAPA）[76，77]或肺移植[78]后的危重患者中，其发病率较低，更为典型，可表现为侵袭性曲霉菌气管支气管炎（IATB）。IATB是一种侵袭性较强的IPA，在某些系列中其死亡率超过80%[76]。IATB是由于病毒裂解效应或手术后引起呼吸道上皮受损的结果。由于IATB的放射学征象可能不存在或轻微，通常在支气管镜检查时进行诊断，表现为大气道中的溃疡、结节、假膜或斑块(►图2）。高达25% 至50% 的IAPA 患者和10% 至20% 的CAPA患者可能会出现这种症状[10，76，77，79]。IATB在血液恶性肿瘤、中性粒细胞减少症和慢性阻塞性肺病的患者中也有零星报道[80]。在接下来的段落中，我们讨论急性IPA的临床体征和症状以及放射学和真菌学特征。有关完整的诊断设备的更多详细信息，请参阅本期的其他章节。
图 1急性侵袭性肺曲霉病:侵袭范围。 急性肺曲霉病可以被视为从呼吸道定植到支气管和细支气管的菌丝侵袭，最后到血管侵袭(随后传播到其他器官)的连续过程。COPD 患者通常表现出较低级别的血管侵袭，而具有EORTC/MSGERC 宿主因素的免疫功能低下患者血管侵袭的风险最高。  图2 .侵袭性曲霉气管支气管炎。COVID-19重症患者伴曲霉菌气管支气管炎。支气管镜检查显示大气道中存在白色结节和中央溃疡(箭头)。 临床特征 IPA患者可表现出广泛的非特异性症状：（长期）发烧、干咳、胸膜炎性胸痛和咯血（血管侵袭征象）[81]。在没有典型宿主风险因素的机械通气患者中，尽管进行了适当的抗生素治疗和通气支持，但呼吸功能不全加重或不明原因发烧也可能是存在IPA的迹象[73]。 放射学特征 ESCMID-ECMM-ERS(2017)和美国感染病学会(IDSA)指南(2016)推荐对具有IPA风险且发热原因不明或具有下呼吸道感染临床征象且对抗生素治疗无效果的患者进行高分辨率计算机断层扫描(HRCT)[82，83]。根据EORTC/MSGERC IPA 共识标准，IPA的放射学征象是出现结节，伴或不伴晕征、空气新月征或实变区内存在空洞[20]。然而，在非中性粒细胞减少症患者(例如ICU患者)中，可以看到任何放射学影像，包括单侧或双侧实变、毛玻璃样阴影、空洞、树芽征和胸腔积液[84]。计算机断层扫描(CT)表现可能会随着时间而变化，建议尽早进行CT检查，因为更具体的放射学征象，如晕轮征较为短暂，早期可见，而空气新月征则见于病程后期，反映了中性粒细胞的恢复和坏死区域的纤维化[85-93]。PET/CT在评估对抗生素治疗无效的中性粒细胞减少患者的发热其确切位置仍有待临床研究[94，95]。 真菌学特征 显微镜检查和培养 显微镜下可观察到炎症组织或坏死组织中的真菌菌丝或正常无菌身体部位中的曲霉菌属生长仍然是确诊IFD的金标准[2]。这是目前唯一能够区分定植和侵袭性疾病的技术;但显微镜检查的敏感性仅为50%[82]。然而，侵袭组织取样，例如肺活检，通常不可能或风险太大。早期支气管镜检查结合支气管肺泡灌洗(BAL)取样，可用于培养、显微镜检查、抗原或DNA检测技术，是最敏感的诊断方法。此外，在危重患者中经支气管镜进行BAL可以很好耐受，其并发症风险较低[96]。培养的优势在于可以鉴定(亚)菌种水平和表型以及基因型抗真菌耐药性检测[97，98]。虽然在适当的宿主中BALF真菌培养阳性是支持IPA的强有力证据，但其敏感性较低(约30%)，不能用于排除IPA[11]。血培养几乎从未呈阳性，即使在播散性IA中也是如此[99]。应谨慎解释痰或气管抽吸物真菌培养阳性，因为其可能会反映定植或感染[100-102]。因此，在没有经证实的诊断情况下，使用宿主因素结合临床、放射学和真菌学标准来估计IPA的可能性[103]。鉴于培养和显微镜检查的局限性，基于非培养的IA诊断是一个处于全面发展的领域，无论是有创性样本(如活检、BALF)还是有创性较小的样本(全血、血清、血浆、尿液，也包括呼出气)。 半乳甘露聚糖 GM是在真菌生长过程中曲霉菌属释放的真菌细胞壁多糖(和一些其他病原体) [104]。血液或BALF中曲霉菌GM的检测主要通过报告光密度指数（ODI）的酶免疫测定来进行。 双三明治ELISA(Bio-Rad，Platelia，Marnes-la-Coquette，法国)最常用。使用1.0的ODI临界值时，即使在危重的非中性粒细胞减少患者中，BALF中GM试验的诊断性能也良好，具有可接受的敏感性和特异性[104-112]。BALF GM的敏感性明显高于培养[106–109]。在相容性宿主中，血清GM阳性且ODI临界值为1.0，则高度提示血管侵袭，但在疾病早期，特别是在非中性粒细胞减少症患者中，其敏感性较低[113-118]。同时使用霉菌活性抗真菌药物或用粘液溶解剂预处理BALF以进行GM试验可能会导致假阴性GM结果[117，119]。GM试验阳性可先于临床或放射学特征几天，从而有助于早期诊断。已经开发了几种更方便于用户的方法（例如，侧流测定[LFA]和侧流装置[LFD]）来检测单个患者样本上的细胞壁抗原。这些检测需要成本较低的仪器，并且在经济上对免疫功能受损患者数量较少的中心更具吸引力。一些已经被证明具有与上述Platelia试验相当的诊断精确性[120，121]。 β(1-3)-D-葡聚糖 β(1-3)-D-葡聚糖(BDG)是许多真菌细胞壁的一部分。其特异性较差，无法将其用于诊断IA，目前尚未保留在EORTC/MSGERC诊断标准中[122]。与GM或聚合酶链式反应(PCR)相结合可提高其特异性[82]。此外，在某些情况下会出现假阳性，例如，当使用碳青霉烯类、氨苄青霉素-舒巴坦和一些头孢菌素等抗菌药物时[123]。 分子检测：曲霉菌PCR 随着PCR已成为大多数微生物实验室公认的诊断方法，在BAL、血液和组织活检中使用PCR检测曲霉菌DNA越来越多。另一个优点是，某些基于PCR检测可以同时检测烟曲霉中与唑类耐药相关的突变[124]。然而，与来自非无菌身体部位的阳性培养类似，阳性PCR无法区分定植和侵袭性疾病[125]。BALF PCR 阳性似乎具有中等敏感性和良好的特异性[126-128]。然而，最近的一项研究表明，BALF中单独PCR检测阳性(例如当GM试验和培养呈阴性时)的临床影响有限[129]。血液检测的敏感性和特异性往往较低[130-132]，但两次连续PCR阳性会增加其特异性，表明PCR是确认诊断而不是筛查的更好手段[131，132]。GM和PCR(血液学患者)的联合检测还可以提高IA确认和排除的诊断精确性[118，133，134]。抗霉菌预防治疗可降低PCR特异性而不影响其敏感性[135]。在这些患者中，诊断检测(例如GM、LFA、LDD(血清和BALF))、常规方法(显微镜和培养)和分子检测联合测定可有助于诊断突破性感染[136]。 从IPA的定义到诊断流程 上述临床、放射学和真菌学特征最终形成了IPA的定义。虽然广泛使用的EORTC/MSGERC定义已被开发用于免疫功能低下的患者，但最近的流程重点关注其他风险人群。然而，人们应该认识到，所有这些流程都是在流行病学和介入试验的背景下对患者进行分类而开发。虽然它们可以指导临床医生评估IPA的可能性，但不应将其视为停止或开始抗真菌治疗的标准。 侵袭性真菌病的EORTC/MSGERC定义 根据侵袭性疾病的确定性程度，描述了三类疾病:确诊（proven）、临床诊断（probable）和拟诊（possible）的疾病。这些定义总结于表1 和表2中。已确诊疾病被定义为阳性活检（或来自原发无菌身体部位的阳性培养），证实真菌感染，无论宿主的风险因素和放射学特征如何，也无论患者的免疫状态如何。关于GM作为临床诊断和拟诊的真菌学标准，ODI截断值高于制造商为提高特异性而提出的截断值(对敏感性影响很小)[104]。
对于有IPA风险的非中性粒细胞减少危重患者，使用EORTC/MSGERC共识标准诊断IPA存在问题，因为对于拟诊和临床诊断患者，这些标准要求宿主存在免疫缺陷。对于这些患者，已经提出了ICU 中各种替代IPA病例定义[8，11，70，100，137-140]。 AspICU AspICU流程是第一个针对危重患者的诊断方法[137]。该流程区分反映疾病谱的三个疾病类别:已确诊（proven）IPA、假定（putative）IPA和曲霉菌定植（Aspergillus colonization），并使用呼吸道样本上的曲霉菌培养阳性来进入标准[11]。对于宿主因子的存在和放射学表现，标准不太严格。如果BALF培养曲霉属呈阳性，结合菌丝分支的显微证据，该流程不需要患者具有假定IPA诊断 的宿主因素。此外，该流程认识到放射学表现呈非特异性。与组织病理学金标准诊断比较，AspICU对假定的IPA的定义在区分曲霉菌定植和侵袭性疾病方面达到了92% 的敏感性和61%的特异性。然而，AspICU流程也有其局限性。首先，AspICU只能在曲霉菌培养阳性的情况下使用，因为其不包括血清或BALF GM阳性作为诊断真菌学标准，尽管其在危重患者中的诊断性能有确凿的证据[105]。其次，特异性仅为61%，假阳性率相对较高[141]。 IAPA共识病例定义 2020年，多学科专家小组发布了专家IAPA共识病例定义，将患者分为已确诊（proven）IAPA或临床诊断（probable）IAPA [138]。该流程的进入标准是因呼吸窘迫而入住ICU，且流感PCR或抗原检测呈阳性，暂时与入住ICU相关。尽管大多数IAPA患者至少表现出一种潜在疾病或类固醇使用，但不需要进一步的宿主因素。 该流程强调除了血清 GM之外还需要进行早期支气管镜检查和 BAL进行气道可视化、曲霉GM检测、培养和显微镜检查[138](参见►表3)。
CAPA:ECMM/ISHAM CAPA共识标准以及工作组报告 2020 年12月，欧洲医学真菌学联盟(ECMM)和国际人类和动物真菌学协会(ISHAM)发布了ECMM/ISHAM CAPA 专家共识标准，用于CAPA的诊断和治疗，将患者分类为已确诊（proven）、临床诊断（probable）或拟诊（possible）CAPA[100]。这是第一个将BALF或血清PCR作为真菌学标准的ICU特异性定义。 鉴于COVID-19患者最初不愿意进行支气管镜检查，还包括使用非支气管镜灌洗液(NBLF)诊断possible CAPA。临床诊断（probable）或拟诊（possible）CAPA诊断的最低要求是结合一种临床特征(例如难治性发烧或胸痛)、一种影像学特征和一种真菌学标准。前两个要求的特异性较差，并且经常出现在危重COVID-19患者中。 因此，CAPA诊断在很大程度上依赖于真菌学标准[100]，这可能在定植患者中过度诊断CAPA[142]。后来的一份工作组报告取消了使用NBLF和定位支气管镜BALF检查作为CAPA诊断基石的可能性[102]。该策略删除了“possible CAPA”标签，并应提高特异性。然而，COVID-19患者BALF的个体真菌学检测(如真菌培养、PCR、GM)的诊断精确性尚未得到很好证实，因为这需要对许多经活检或尸检证实的病例进行研究作为金标准诊断。然而，考虑到获取较多阳性真菌学标志物会导致其不良预后[143]，因此在临床上，降低特异性可能是一种可接受的策略[144]。 诊断学的未来发展 面临IPA 风险的ICU人群具有高度异质性，并且存在不同的诊断标准，并且在目标人群之外其适用性有限。因此，多学科专家小组(FUNDICU)目前正在制定一套没有经典宿主因素的非中性粒细胞减少ICU 患者的IFD标准定义，以协调研究和临床管理[145]。 诊断流程图 基于上述标准和定义，我们分别提出了两个流程图来诊断ICU内外住院患者的IPA(►图3A和B）。通过结合适当宿主的临床特征、放射学特征（尤其是HRCT）和真菌学特征，并根据诊断定义，可以对proven, probable, putative或者possible IPA进行诊断。如果安全可行，考虑到培养、显微镜、生物标志物和BALF分子检测的更好诊断性能，应进行支气管镜检查（或肺活检）。
图3 (A) .非 ICU患者 IPA诊断流程图。 (B). ICU 患者 IPA诊断流程图。ICU中 IPA诊断的基石是支气管镜检查和支气管肺泡灌洗(BAL)。在大多数病例中，可以在床边进行支气管镜检查，同时通过肉眼镜筛查大气道是否存在曲霉菌性气管支气管炎并采集样本进行真菌学检测。ICU，重症监护室;IPA，侵袭性肺曲霉病。 尤其是ICU患者，支经气管镜BALF是IPA诊断的关键。首先，支气管镜检查可以看见更大气道，以识别IATB，并且其是获取代表性BAL样本进行真菌学分析的方法。仅需要少量BALF (最大40mL)进行真菌学分析，并且(机械通气)危重患者的支气管镜检查通常耐受性良好，并发症风险较低(即使是俯卧位或体外膜肺氧合患者)[96]。其次，由于安全和/或后勤原因，对机械通气患者进行HRCT检查通常很复杂，甚至不可能。这些诊断流程图结合上述IPA定义，可用于对IPA进行床边诊断，作为启动抗真菌治疗。 治疗 早期可靠地诊断IA以及随后迅速开始适当的抗真菌治疗对于生存至关重要[146]。 一线抗真菌治疗 IDSA、ESCMID-ECMM-ERS、ECIL-6指南和最近更新的澳大利亚指南推荐使用霉菌活性唑类药物(伏立康唑、艾沙康唑或泊沙康唑)进行初级治疗[82，83，97，147]。迄今为止，尚无关于ICU 中IPA危重患者治疗的具体指南。事实证明，艾沙康唑或泊沙康唑并不劣于伏立康唑，且药物相关不良事件较少[58，148]。选择的唑类药物取决于药物供应、患者特征、感染部位以及同时服用的药物。对于存在唑类药物禁忌症的初级治疗患者，脂质体两性霉素B（AmB）是首选药物[149]。联合治疗的作用尚未得到证实[81]。 三唑类药物治疗的几个方面非常重要；请参阅以下部分。 药物相互作用和治疗药物监测 三唑类抗真菌药物显示出重要的药物间相互作用(主要通过CYP3A4 和CYP2C19途径)，并且可能表现出重要的药物代谢动力学变异性[150]。CYP2C19的多态性对于伏立康唑很重要[151]。对于伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑，建议进行治疗药物监测(TDM)[82，83]，但对于艾沙康唑不常规进行TDM [150]。 唑类药物耐药 唑类药物耐药性很重要，因此，对于疑似具有唑类药物耐药分离株或对抗真菌药物无反应的患者，应考虑通过常规和/或分子方法检测药物敏感性[82，83]。 毒性 所有唑类抗真菌药物均表现出肝毒性和周围神经毒性，后者是由于长期暴露所致。伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑可增加心率校正QT间期(QTc)。相反，艾沙康唑会缩短QTc。有趣的是，泊沙康唑与假性醛固酮增多症相关。值得一提的是伏立康唑的短暂中枢神经系统不良事件，例如视力障碍和幻觉。伏立康唑的长期副作用包括皮肤癌和骨膜炎[150，152]。 挽救性治疗 难治性或进行性曲霉菌病的治疗被认为是挽救性治疗[153]。治疗失败意味着检查患者的依从性、通过TDM验证充分的药物暴露、排除免疫重建综合征以及替代诊断。事实上，IA与毛霉菌病的合并感染并不罕见，并且对生存具有重要的治疗意义和影响[154，155]。回顾性数据显示，当确诊/临床诊断的唑类耐药IPA患者首先接受唑类治疗并在稍后转为二线治疗时，死亡率要高得多[156]。 尽管有足够的唑类药物水平，但在治疗10至14天后出现放射学进展的患者中，我们通常会尝试重复支气管镜检查，并进行(或重复)分子检测，以确定是否存在毛霉菌属DNA以及与唑类耐药相关的突变。在这种情况下，检测血浆上是否存在毛霉菌属DNA也可能有价值[157]。 *持续性IFD是自治疗开始以来未改变/稳定的任何IFD，且持续需要抗真菌治疗。难治性IFD定义为正在治疗中的进行性疾病。复发性IFD发生在同一感染部位完成同一病原体治疗后。 迄今为止，尚无挽救疗法的高质量证据，部分原因是研究的不一致性、样本量小、多种定义的使用以及进行性基础疾病和合并感染等混杂因素[158，159]。一般来说，建议使用不同抗真菌类别的药物[83]。因此，尽管血清药物水平充足，但在三唑类药物治疗下病情进展的患者可以用脂质体AmB或棘白菌素类进行治疗[160-162]。当PCR无法排除合并毛霉菌属感染时，首选脂质体AmB。还应评估手术干预的可能性[83]。 手术 外科手术是抗真菌治疗的辅助手段，可用于易感染的局部疾病，如呼吸道鼻窦感染和IA皮肤感染。此外，应考虑通过神经外科手术切除孤立的较大中枢CNS病变，并通过手术切除靠近大血管生长的孤立性肺部病变。在出血失控的情况下，还应考虑对传入血管进行手术干预或栓塞[83]。 免疫重建 在没有严重不良事件的情况下，预防作用的集落刺激因子(CSF)可降低中性粒细胞减少性发热的发生率和感染相关死亡率[163]。此外，体外和小鼠研究表明，尽管缺乏临床数据，但CSF在诊断或怀疑患有IA的患者中具有潜在作用[164，165]。根据一项前瞻性研究，大剂量粒细胞输注可能在细菌和真菌感染的中性粒细胞减少患者中发挥潜在作用[166]。IDSA指南考虑了粒细胞输注在严重感染(例如IA)的中性粒细胞减少症患者中的作用，这些患者不太可能对标准治疗或辅助性挽救性抗真菌治疗有反应[83]。不良反应包括急性肺损伤（尤其是同时使用AmB时）[167]和同种异体造血干细胞移植受者因同种异体免疫引起的移植物衰竭[168]。 根据体外和体内数据，假设免疫检查点抑制剂可能在AML患者的IFD（如IA）治疗中发挥作用。尽管缺乏临床研究的证据，但免疫检查点抑制剂可以减弱IA的进展并与抗真菌治疗产生协同作用[169]。 有限的证据支持重组干扰素-γ (r-IFN-γ) 免疫调节作为慢性肉芽肿病[170]和白血病[171] 中IFD的辅助治疗。根据IDSA指南，考虑到缺乏高质量临床证据，重度或难治性IA患者可考虑使用r-IFN-γ[83]。 治疗策略 一方面，有一种预防手段，即在高危患者中开始预防性抗真菌治疗，以预防IFDs。到目前为止，主要在血液病患者中获得证据。另一方面，有一种经验性和抢先治疗手段，根据临床、放射学和微生物学特征启动对高危患者治疗。 一级预防 在一级预防中，在出现IFD任何临床表现之前，根据风险评估启动抗真菌药物治疗。典型的高危患者包括长期和严重的中性粒细胞减少症患者[82，83，172]、肺移植患者[173]或ICU中重症病毒性肺炎的患者[58]。例如，在AML或骨髓增生异常综合征化疗的患者或2级或更高级别GVHD的异基因HCT受体中，泊沙康唑在预防IFD方面比氟康唑或伊曲康唑更有效[174]。 伊曲康唑、伏立康唑、棘白菌素和雾化脂质体AmB(与氟康唑联合使用)是研究较少的替代品[82，83，172，175，176]。关于一级级预防中的艾沙康唑[176]和初级预防中的瑞扎芬净（rezafungin）[177]的数据有限，并且研究仍在进行中。 经验性方法 在经验方法中，尽管使用广谱抗生素，但对于仍持续中性粒细胞减少性发热的高危患者可开始抗真菌治疗。当无法采用诊断驱动的方法时，该策略可降低发病率和死亡率[178-182]。 诊断驱动（抢先）方法 在预防性方法中，启动抗真菌治疗依据于未接受霉菌活性预防的高危中性粒细胞减少症患者生物标志物阳性或诊断性影像表现，因为这意味着IFD临床诊断应通过治疗来涵盖。研究表明，这种策略在减少减少抗真菌药物使用方面有效[180，181，183]。一项Cochrane综述证实，与经验法相比，抢先抗真菌治疗不会增加全因死亡率，也不会增加IFD相关死亡率，并且可能减少抗真菌药物的持续时间和使用[184]。最近的一项随机前瞻性试验表明，与经验法相比，抢先抗真菌治疗对于高危中性粒细胞减少症患者也是安全的，其总生存期为42天。IFD发病率没有差异，并且这种方法减少了抗真菌药物的使用[185]。每两周对未进行霉菌活性预防的高危患者进行血清GM的连续筛查通常是诊断驱动方法的一部分[82，119，186]。 二级预防 二级预防是指在有成功治疗IA病史并进入随后免疫抑制风险期的患者中，开始或继续使用抗真菌药物，以防止IA复发。ESCMIDD-ECMMERS指南推荐使用先前证明有效的抗真菌药物进行二级预防[82]。通常，对抗真菌主要治疗取得成功的特定患者会继续作为二级预防。对于同种异体HSCT受者来说，伏立康唑往往是一个不错的选择[187]，并且这些患者中卡泊芬净和脂质体AmB的数据有限[188，189]。 疗效反应 治疗反应标准 EORTC/MSGERC 还制定了IFD的治疗反应标准。然而，这些标准的日期是2008年[190]，并且正在修订中，因为定义中肯定存在缺陷，例如，将“疾病稳定”考虑为高度免疫功能低下患者的治疗失败[191]。 疗效分为成功(完全缓解、部分缓解)和失败(疾病稳定、疾病进展、死亡)，并基于临床、影像学和真菌学数据。这些疗效标准总结在表4中。 治疗随访 抗真菌治疗时间 抗真菌治疗的持续时间尚未明确。IDSA指南[83] 推荐至少6 至12周，具体取决于患者疾病特征和临床因素，例如临床反应、免疫重建和GVHD恢复[82]。VAPA的抗真菌治疗持续时间可能较短，尽管这需要在前瞻性临床试验中得到证实。 何时评估疗效反应？ ESCMID-ECMM-ERS 指南建议在治疗2周后评估反应。ECIL-6和IDSA指南均给出了明确的推荐[83，147]。专家小组推荐了改变一线抗真菌治疗的原因，如表5[191]所示。
影像学随访 这同样适用于IPA影像随访时间，这最好根据每个患者的情况来决定[83]。一般来说，所公认的是随访CT扫描最早在治疗开始后2周进行，因为众所周知，IPA通常在治疗第一周加重[91，192]。此外，中性粒细胞恢复后或免疫抑制逐渐减弱的免疫重建可能会导致病变增加[193]。如果临床加重、疑似其它诊断或并发症(例如大血管侵犯)，可以考虑早期影像学检查[97]。 免疫重建炎症综合征可定义为进展性IA的临床或放射学恶化，暂时与中性粒细胞恢复相关，且抗真菌治疗没有变化。 生物标记物 正在研究未来监测疗效反应的方法。由于连续的真菌学检查往往对患者来说不切实际或有创性强，因此正在出现新的间接检测来诊断和监测IPA 反应。虽然GM检测已经在修订和更新的EORTC/MSGERC标准中实施，作为诊断IPA的真菌学标准[2]，但血清GM也是监测治疗反应的具有前景的生物标志物，可作为预后工具，尤其是在血液病患者[194-200]。在IPA诊断时和抗真菌治疗1 周后评估的血清GM 动力学与第6 周和第12周的死亡率密切相关[200]。 初始血清 GM和抗真菌治疗后GM的降低都是生存的重要参数[201]。然而，尽管血清GM对非中性粒细胞减少症患者、实体器官移植受者和接受霉菌活性抗真菌预防的患者诊断IA的敏感性较低，但血清GM的预后特性在这些人群中往往不受影响[194]。 结论 IPA是一种危及生命的真菌感染，由肺部曲霉菌属侵袭引起。众所周知，虽然IPA 存在EORTC/MSGERC所定义的宿主危险因素的免疫功能低下患者，但IPA在危重患者中越来越受到重视。临床医生必须意识到应该积极寻找真菌依据。毕竟，临床表现呈高度非特异性，很容易漏诊。早期经支气管镜检查BAL真菌培养和非培养真菌学检测对于诊断至关重要，尤其是危重患者。首选抗真菌药物是三唑类药物，药物的选择应根据个体情况进行。早期可靠的诊断以及随后迅速开始适当的抗真菌治疗对于这种疾病至关重要，免疫功能低下和非免疫功能低下患者的死亡率仍然很高。 参考文献（略） 作者：马志明 广州市胸科医院呼吸与危重症医学科 |
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