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霍奇金淋巴瘤 霍奇金淋巴瘤是一种可能治愈的淋巴瘤，具有独特的组织学、生物学行为和临床特征。该疾病是根据其微观外观（组织学）（见下图）和细胞表面标志物的表达（免疫表型）来定义的。该名称是为了纪念英国医生托马斯·霍奇金，他于 1832 年首次发表了对该病的描述。症状可能包括发烧、盗汗和体重减轻。通常，无痛的淋巴结肿大会出现在颈部、腋下或腹股沟。患者可能会感到疲倦或发痒。
特征是霍奇金细胞和瑞德-斯坦伯格细胞(R-S细胞)映衬在炎症细胞的背景中。霍奇金淋巴瘤分为两型：经典型霍奇金淋巴瘤(CHL)和结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)。不同于上述的非经典霍奇金淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤常常发生于单个淋巴结或一串淋巴结，并且连续传播。霍奇金淋巴瘤大部分发生于年轻人。病变中突出表现为混合性的炎细胞为主的背景中仅有少量的肿瘤细胞。大而不典型性的单核细胞或者多核细胞即霍奇金细胞和瑞德-斯坦伯格细胞是诊断性的标志细胞(图20-32)。在大多数病例中，两种类型的霍奇金淋巴瘤均起源于B细胞分化的生发中心的淋巴细胞。R-S细胞通常不足1%的细胞总量，因而霍奇金淋巴瘤突出的特征是肿瘤中具有大量的良性反应性组织成分。 【流行病学】霍奇金淋巴瘤是 10~30 岁的美国人中最常见的恶性肿瘤。每年有 8000 多的病例报道,发生率为 3/100 000 人,男性略多于女性(4:2.5)白人比黑人多见(3.5:2)。在发达国家其发病率呈明显的双峰年龄分布，一个高峰是在近30岁，在40~ 50岁年龄段时有所降低，50岁以后发病率又逐渐增高。 【发病机制】霍奇金淋巴瘤可能与EB病毒感染相关。年轻人患有 EB 病毒感染(即传染性单核细胞增生症)发展为霍奇金淋巴瘤的风险是未感染者的3倍，霍奇金/瑞德-斯坦伯格细胞(HRS细胞)也经常被检测出EB 病毒基因。其中 70%~80%的混合细胞型经典霍奇金淋巴瘤与EB 病毒相关，而在结节硬化型中则不足 40%。遗传因素与自身免疫状况在疾病易感性中起到重要作用。霍奇金淋巴瘤患者中具有组织相容性白细胞共同抗原(HLA)亚型，特别是HLAB 18型者较常人为高。并且，同父母的兄弟姐妹中患霍奇金淋巴瘤的风险增高7倍，而在同卵双生双胞胎中则增高到100 倍。霍奇金淋巴瘤也多见于患有免疫缺陷或者自身免疫疾病的患者，如风湿性关节炎。 1、经典型霍奇金淋巴瘤 经典型霍奇金淋巴瘤是一种在反应性炎性细胞背景中含有少量散在的单核霍奇金细胞和多核瑞德-斯坦伯格细胞的 B 细胞淋巴瘤。
其炎症细胞背景主要由小淋巴细胞 (大多数为T细胞)、浆细胞、淡染巨噬细胞和嗜酸性粒细胞组成（图20-33），常伴有增生不等的成纤维细胞或明显的胶原纤维。根据炎细胞和成纤维细胞的背景以及霍奇金细胞的形态，经典型霍奇金淋巴瘤分为四型: ①结节硬化型 ②混合细胞型; ③淋巴细胞丰富型; ④淋巴细胞消减型，所有四种亚型都具有相似的免疫表型和基因学改变，应用当前的放疗和化学治疗方案后,各型预后基本上一样。
【病理】经典型霍奇金淋巴瘤累及淋巴结表现为结构破坏，数量不等的 HRS 细胞散在于混合性的炎细胞和多少不等的纤维化(硬化)背景中。典型的RS细胞是大的，具有至少两个分叶核或多核，并且有丰富的淡蓝色胞质(图20-32)。此外，HRS 细胞核形不规则，具有显著的嗜酸性核仁和核周空晕，赋予 HRS 细胞独特的“鹰眼”样或核内包涵体样外观。尽管如此，因为 HRS细胞只占受累组织细胞总量的1%~3%，在密集的反应性炎症细胞背景中 HRS 细胞可能仍然难以被发现。 几乎在全部 HD 病例中 HRS 细胞都表达淋巴细胞活化因子标记物 CD30。此外，85%的病例表达巨噬细胞/单核细胞标记物 CD15。不同于非霍奇金B细胞淋巴瘤，肿瘤性 HRS 细胞不表达B细胞常用抗原 CD20和 CD79a，并且，CD45(白细胞共同抗原)也是阴性，多于 98% 的 HRS 细胞表现免疫球蛋白的基因重排证明其为生发中心B细胞来源。HRS 细胞产生多种细胞因子从而产生特有的组织效应:白介素5(L-5)与嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin)共同作用诱导出嗜酸性细胞白介素 6(IL-6)诱导浆细胞,转化生长因子 β(TGF-β)活化成纤维细胞可以解释结节性纤维化的原因。 (1)结节硬化型霍奇金淋巴瘤：结节硬化型霍奇金淋巴瘤(NSHL)的特征是淋巴结被膜纤维性增厚，纤维硬化带延伸至淋巴结皮质，导致结节形成（图20-34A）
陷窝细胞是由组织甲醛固定后收缩造成的人工假象(图20-34C)。结节由混合性的炎细胞和数量不等的经典 HRS 细胞和陷窝细胞组成(图20-34C)。结节硬化型霍奇金淋巴瘤占经典型霍奇金淋巴瘤的70%，大多数发生在15~30岁年龄组。80%多的患者累及纵隔。 (2)混合细胞型霍奇金淋巴瘤：混合细胞型霍奇金淋巴瘤(MCHL)中HRS细胞见于由嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和浆细胞组成的混合性的炎细胞背景中(图20-33)，但缺少结节硬化型中出现的结节性纤维化。MCHL占经典型霍奇金淋巴瘤的25%，常见于40~50岁年龄组。颈部淋巴结是最常见初发部位，不同于NSHL，MCHL纵隔累及不多见。 (3)淋巴细胞丰富型霍奇金淋巴瘤：淋巴细胞丰富型霍奇金淋巴瘤的特征是经典HRS细胞出现在结节性的(或者少量弥漫性的)淋巴细胞浸润背景中。浸润的淋巴细胞主要为小B淋巴细胞，但缺少嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和纤维化。此型少见，仅占经典型霍奇金淋巴瘤的 5%，倾向发生于老年患者。 (4)淋巴细胞消减型霍奇金淋巴瘤：淋巴细胞消减型霍奇金淋巴瘤(LDHL)在经典型霍奇金淋巴瘤中的最为少见，不足总数的1%。组织学上，HRS细胞明显易见，缺少淋巴细胞的背景(图20-35)。大多数患者为男性，中位年龄在30~40岁，偏爱累及腹膜后淋巴结(其他亚型罕见)、腹腔脏器及骨髓。
【临床特点】霍奇金淋巴瘤通常表现为无痛性外周淋巴结肿大，受累淋巴结常为单个或一组淋巴结，半数以上的病例累及颈部和纵隔淋巴结，前纵隔也常受累。最初，霍奇金淋巴瘤主要经由输出淋巴管累及相邻淋巴结。临床“B”症状包括：①低热偶尔出现回归热(佩-埃二氏热)；②盗汗；③体重减轻超过10%(40%的HD 患者)。尽管即使到病程晚期体液免疫仍正常，T淋巴细胞功能缺陷仍是霍奇金淋巴瘤的特点。 霍奇金淋巴瘤的预后主要依靠患者的年龄及病变累及范围(即分期)。预后好一般与以下因素相关：①年纪轻；②分期早(局部病变)；③缺乏“B”症状体征，霍奇金淋巴瘤并发症包括伴随肿瘤进展重要器官的功能受损及继发感染所致的迟发性过敏反应以及治疗后的免疫抑制效应。治疗后发生第二种肿瘤的情况值得特别注意，因为超过15%的霍奇金患者治疗后出现这种情况。 2.结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤 此型霍奇金淋巴瘤不同于上述经典型霍奇金淋巴瘤。尽管分类归属于霍奇金淋巴瘤，相对于经典霍奇金淋巴瘤，结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤的免疫表型和临床病理更加类似于惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤。它的特征性肿瘤细胞是霍奇金细胞的变异体，根据其组织学表现，称L&H(淋巴细胞和组织细胞样)细胞，或者称“爆米花细胞”。像经典霍奇金淋巴瘤一样，结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤的肿瘤细胞数量在受累组织中只占少数，但是它们表达B细胞系抗原(包括CD20、CD79a和表面免疫球蛋白)，而不表达CD15和CD30。几乎所有病例中都发现克隆性基因重排，与可变区体细胞突变的高度一致性都提示肿瘤细胞很可能起源于生发中心 B细胞。 NLPHL约占霍奇金淋巴瘤的5%，主要发生在30~50岁年龄组，也可以发生在年轻人，包括儿童。颈部、腋窝或者腹股沟淋巴结是肿瘤常发部位。不同于经典霍奇金淋巴瘤，NLPHL累及纵隔、脾和骨髓少见，并且，NLPHL倾向跳跃性累及淋巴结(不像经典霍奇金淋巴瘤那样连续性传播)。NLPHL伴随惰性病程，很少致命。分期低的患者10年生存率超过80%,而进展期患者则预后不佳。NLPHL并发症中较为常见的包括肿瘤复发，其中3%~5%的病例进展为弥漫大 B细胞淋巴瘤。 |
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