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鲍曼不动杆菌（以美国细菌学家Paul和Linda Baumann的名字命名）是革兰氏阴性，多药耐药（MDR）病原体，可引起医院内感染，尤其是在重症监护病房（ICU）和带有中央静脉导管的免疫功能低下的患者中。鲍曼不动杆菌具有广泛的抗菌素耐药性，与其他非鲍曼不动杆菌物种相比，感染患者的死亡率更高。就临床影响而言，耐药菌株与住院时间和死亡率的增加有关。鲍曼不动杆菌会引起多种感染；多数涉及呼吸道，尤其是呼吸机相关性肺炎，但也有细菌血症和皮肤伤口感染的报道，其中后者在战争相关的创伤中尤为明显。与鲍曼不动杆菌相关的脑膜炎病例已有记录。获得MDR A鲍曼氏菌的最常见风险因素是以前使用抗生素，其次是机械通气，ICU 住院时间长短，疾病的严重程度以及医疗设备的使用。当前的工作重点是解决鲍曼不动杆菌中描述的所有抗药性机制，目的是确定最有前途的治疗方案。已经描述了基于噬菌体和青蒿素的治疗方法是有效的，但需要对其临床用途进行进一步研究 1.简介 属的历史不动杆菌可追溯至20世纪，当荷兰微生物学家Beijernick描述的生物体称为微calcoaceticus这是从土壤中通过用乙酸钙富集的培养基中的方法分离。目前的名称是不动杆菌，是指希腊概念“ Akinetos ”，意思是“不可移动” 。Brisou和Prévot在1954年引入了这一概念，其目标是将移动生物与非移动生物区别开来，主要是那些属于无色杆菌属的生物。尽管不动杆菌仍被描述为一种非流动性微生物，但大多数菌株表现出“痉挛性”运动。通过这种方式，引入了不动杆菌的概念，但此时尚未建立基于表型特征将其细分为不同物种的方法。这些发现导致不动杆菌的正式认可1971年，由莫拉氏菌和联合细菌小组委员会分类学将其属。后来，在1974年，该属被包括在Bergey的《系统细菌学手册》中，并附有单个物种的描述：钙乙酸不动杆菌。在不动杆菌属形态由革兰氏阴性球杆菌广泛分布于自然界中。其中包含的微生物的特征是严格有氧，无发酵，无营养，不活动，过氧化氢酶阳性和氧化酶阴性的细菌，其DNA序列中鸟嘌呤-胞嘧啶（GC）的含量为39％至47％。在该属中，有超过50种，其中大多数是非致病性环境生物。但是，在传染性物种中，鲍曼不动杆菌被认为是最强毒的一种，其次是钙乙酸曲霉。该属的系统发育描述不断发展。Touchon等。使用了该属的950个核心蛋白家族构建了具有重要统计学支持的系统树。在其中，Brisouii和A. nectaris被定位为该类中较深分支的分类单元。这种分裂之后，分类单元的两个大组的出现，包括第一鲍曼不动杆菌，A.帕尔乌斯，和A. baylyi，而第二个包含A. lwoffii，A.汉逊，和A. guillouiae，等等。该属内物种的代谢和生态多样性可能与其古老的历史有关。Touchon等。他说，它的最后祖先是肠杆菌科的最后祖先的近代，而肠杆菌科又出现于5亿年前。ABC生物的特征是具有固有的抗药性机制，可以构成性表达或响应抗生素压力而表达。对1995年至2004年间ABC生物的敏感性数据进行的分析证实，在四大类抗菌剂中，对所有抗菌剂的抗药性百分比均有所提高：氟喹诺酮类（50-73％不敏感），氨基糖苷类（19-31％不敏感），β -内酰胺（39-66％不敏感）和碳青霉烯（9-39％不敏感）。碳青霉烯耐药性的增加是一个重要的问题，因为这种类型的抗菌素通常被认为是治疗耐药性ABC的最后一道防线。更令人担忧的是，细菌对抗生素的抗药性较高，会导致多种抗微生物剂失效，这种现象在称为“多药抗药性”或“ MDR”的细菌中观察到。在审查上述ABC敏感性数据的分析时，作者认为MDR分离物是对四种主要抗生素类中的三种中所有测试药物的敏感性都降低的那些。他们证实在MDR ABC分离一个显著增加（1995年为14％至26％，2004年）。最常见的MDR病原体已归类为首字母缩写词“ESKAPE”，其代表粪便肠球菌，金黄色葡萄球菌，肺炎克雷伯菌，鲍曼不动杆菌，铜绿假单胞菌和阴沟肠杆菌。世界卫生组织（WHO）宣布鲍曼不动杆菌是最有效逃避抗菌药物作用的ESKAPE生物之一。在1970年代，鲍曼不动杆菌的临床分离株易受常用抗生素的影响，例如氨苄西林，庆大霉素，氯霉素和萘啶酸。然而，在1970年代末期，它作为重要的医院病原体出现，主要与医院使用广谱抗生素有关。今天，它显示出对大多数一线抗生素抵抗力。Colistin和tigecycline仍然是唯一对其具有活性的抗生素，并已成为多重耐药性（ADR）鲍曼不动杆菌的最后治疗手段；然而，世界各地的不同地区都报道对大肠菌素具有耐药性的菌株。抗生素耐药性的增加速率可归因于多种原因。耐药菌株的出现与抗生素的消耗量之间存在直接的关系。当从亲属遗传时，耐药性机制可以通过质粒从一种细菌纵向传播到另一种细菌，也可以水平传播。后者可能导致不同物种间的耐药性转移。开处方不当也是一种决定性现象。研究已经描述了抗微生物疗法的30％至50％被错误地规定。农业上大量使用抗生素，特别是作为牲畜的生长补充剂，也是一个主要问题；农场动物通过摄入肉类将抗生素和耐药性细菌转移给人类，从而增加了引起人类感染的抗药性菌株的比率。另一个原因是新抗生素的发展缓慢。抗菌药物的可获得性和低成本已导致制药行业对新替代品的投资大幅减少。李光和合作者分析了鲍曼不动杆菌的临床分离株。发现73.6％的此类分离物对喹诺酮类药物（环丙沙星和左氧氟沙星）具有耐药性，对磺酰胺类药物具有71.3％的耐药性，对头孢菌素（头孢他啶和头孢吡肟），β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合的耐药性超过一半（50-70％）（他唑巴坦－哌拉西林）和碳青霉烯类（多洛培南，亚胺培南和美罗培南）。应该指出的是，只有26.7％的人表现出对甘氨酸环素抗生素替加环素的耐药性。没有观察到对粘菌素的耐药性。机制发展抗生素耐药性。根据Gordon和Warehan的资料，最有据可查的包括目标位点的改变，降解特异性酶的失效，灌注缺陷和多药积液泵的修饰，这些主要与有关。限制耐多药微生物的后果并开发更好的治疗方法，世卫组织在其“遏制抗药性全球战略”报告中描述了两个行动支柱。第一个重点是防止细菌耐药性的传播，第二个重点是避免新形式耐药性的加速出现。早期识别暴露于危险因素的患者有利于治疗结果的有效性。在与耐亚胺培南的鲍曼不动杆菌菌株有关的医院感染的特殊情况下，Lee和合作者证明以下因素是重要的危险因素：以前的重症监护病房（ICU）停留时间（OR，21.54；95％CI，10.73至43.23）和先前接触过第三代头孢菌素（OR，2.11；95％CI，1.13至3.95）或亚胺培南（OR，9.18；95％CI，3.99至21.13），风险增加或入院至阳性培养日期所花费的时间适用于鲍曼不动杆菌阳性患者（OR，1.02; 95％CI，1.002至1.03）和年龄（OR，1.03; 95％CI，1.01至1.05）。Lemos将男性描述为MRAB-C菌血症的重要危险因素（p <0.001；OR 3.39，95％CI（1.76-6.54））。其他研究也引进了先进的年龄，机械通气，肾功能衰竭，以及长期住院的重要危险因素，医院的发展鲍曼不动杆菌感染。关于死亡的危险因素，不适当的经验性抗生素治疗，高的APACHE II评分，潜在疾病的严重程度，在ICU中的停留时间，在获得用于培养的血样时发烧和/或低血压的情况以及已经进行的机械通气报告为重要。必须指出的是，高的死亡率已经引起耐碳青霉烯类感染相关的鲍曼不动杆菌菌株。在美国和欧洲，鲍曼不动杆菌引起的感染约占所有医疗保健相关感染的2％。但是，这些比率是亚洲和中东的两倍。尽管感染率低于其他革兰氏阴性病原体，但所有分离株中约有45％被认为是MDR，与其他革兰氏阴性病原体（如P）相比，其感染率高达四倍。铜绿和肺炎克雷伯菌。特别是，拉丁美洲和中东的耐药率达到约70％。由于这些有关统计的结果，世界卫生组织已纳入对碳青霉烯耐药的鲍曼不动杆菌在对人类健康构成最大威胁的所有细菌的“关键组”中，将新的抗菌治疗的研究和开发工作列为优先事项。 2.致病机理 鲍曼不动杆菌感染的建立和发展的所有确切机制尚不清楚。基因组研究比较了敏感和耐药的鲍曼不动杆菌菌株与环境菌株Baylyi Baylyi，已鉴定出与菌毛生物发生，铁吸收和代谢，群体感应和IV型分泌系统有关的基因，构成该生物体“病毒组”的一部分。鲍曼不动杆菌中的一种致病性机制之一，古硅转移酶（LpsB）与脂多糖（LPS）的生物合成有关，这是革兰氏阴性细菌的一种成分，在裂解或繁殖后会释放。然而，鲍曼不动杆菌综合类脂寡糖（LOS），其仅包括核心寡糖和脂质A，而不是LPS，这将具有O-多糖的附加区域。在大多数革兰氏阴性细菌中，脂质A被酰基化。相比之下，鲍曼不动杆菌脂质A主要是酰化的肝细胞。这种七酰基化作用赋予鲍曼不动杆菌对脊椎动物粘膜分泌物中的阳离子抗菌肽（CAMPs）的耐药性，因此可以使其干燥存活，这是鲍曼不动杆菌的重要毒力因子。外膜蛋白PagP负责将多余的棕榈酰基基团转移到革兰氏阴性细菌上的脂质A中，特别是在暴露于压力因素下。但是，鲍曼不动杆菌缺乏编码PagP同源物的基因，因此七酰化脂质A分子合成与PagP机制无关。脂质A赋予潜在有毒功能并诱导由CD14受体介导的人单核细胞的促炎性细胞因子表达，以及TLR-2和TLR-4。根据Erridge等人在何种程度上TLR-2污染表面脂蛋白有助于体外刺激是无定论的。此外，鲍曼不动杆菌表达磷脂酶d，其在人血清中的发展，和磷脂酶C重要，这增加其细胞毒性上皮细胞。鲍曼不动杆菌的特征还在于荚膜多糖，其降低了其对烃类的粘附性，增加了对上皮细胞的粘附性并促进了对吞噬作用的保护。胶囊由L-鼠李糖，D-葡萄糖，D-葡萄糖醛酸和D-甘露糖组成，它们通过ptk和epsA基因聚合和组装。外膜蛋白（OMP）也是毒力的关键因素鲍曼不动杆菌，特别是OmpA的，这是外膜囊泡的主要组成部分。该蛋白直接作用于上皮细胞，粘附于其上，并在进入并到达细胞核后，通过依赖caspase-3的过程诱导凋亡，并通过上游启动子如caspase-8和caspase-的激活介导。纯化的OmpA会引起Th 1介导的免疫反应，并通过Toll样受体（TLR）-2介导的途径上调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）。线粒体的变化也开始发生，导致细胞色素C转移到细胞质中，并引发凋亡级联反应。有人认为OmpA还可以通过类似DNAse I的酶促活性降解染色体DNA 。OmpA还被描述为一种重要的获取补体调节剂的表面蛋白，可使鲍曼不动杆菌逃避补体攻击。这种外膜蛋白在塑料上生物膜的形成中起部分作用，但是附着在真菌细丝和上皮细胞上是必需的。鲍曼不动杆菌容易附着生物和非生物表面上，在其上能够形成生物膜。csuC和csuE开放阅读框（ORF）的破坏与缺乏菌毛和生物膜形成的鲍曼不动杆菌菌株有关，这表明这些基因均与两种毒力因子有关。合成中涉及的附件是IV型菌毛，鞭毛，curli和菌毛。有证据表明生物膜会增加鲍曼不动杆菌在干燥环境中的存活时间（这些生物在31％的相对湿度下平均可以生存20天）。干燥耐药性是在干燥条件下保持活力的能力，在鲍曼不动杆菌的临床分离株之间有所不同，其中一些分离株可存活近100天。这种能力是多因素的并且尚未完全定义。必须注意的是，生物膜的形成可能与抵抗免疫宿主反应的抵抗力增加有关。为了使这种生物膜成熟，需要与位于其外膜的生物膜相关的蛋白质（BAP）。它提供了更大的厚度和体积，以这种方式促进了细胞间的粘附。鲍曼不动杆菌含有编码蛋白质的位点，该蛋白质合成细胞相关的聚-β-（1-6）-N-乙酰基葡糖胺（PNAG）多糖。PNAG是确保机体在压力环境中稳定的关键组成部分。最初的粘附取决于功能性菌毛和菌毛，然后产生胞外多糖，胞外多糖会抑制嗜中性粒细胞的活性并有助于抵抗血清。这些途径和其他途径中涉及的因子表达变化可能解释了菌株定殖或感染宿主环境的能力不同。一旦附着，鲍曼不动杆菌侵入和诱导细胞凋亡的真核细胞，这归因于OmpA的的（Omp36）的活性，其被投放到线粒体和核。与许多其他革兰氏阴性细菌一样，具有多重耐药性的人类鲍曼不动杆菌菌株具有N-酰基高丝氨酸内酯（AHL）介导的群体感应调节机制，该机制参与生物膜形成，宿主细胞基因表达修饰和非核糖体肽合酶（NRPS）编码，从而导致毒素，铁载体，抗生素和色素。此外，细菌的致病性与使用特定铁捕获策略的能力密切相关，例如生产气杆菌和铁依赖性外膜蛋白。在人类多药耐药鲍曼不动杆菌菌株中已鉴定出铁载体/发色团，高亲和力的铁分子释放到细胞外，与宿主结合蛋白竞争必需的铁。这些是在低铁含量的情况下生存和病原体的生长所必需的。 3. 鲍曼不动杆菌对抗生素的耐药性 世界各地的不同地区都有不同的鲍曼不动杆菌菌株。MDR菌株通过各种机制在抗微生物药物中存活，每种机制都针对特定类型的药物。 4.氨基糖苷 氨基糖苷与核糖体30S亚基的RNA 16S结合。在鲍曼不动杆菌菌株中对这种类型的抗生素产生耐药性的最深入研究的机制是氨基糖苷修饰剂酶的产生。改性的酶的三种不同的官能团是已知的，这包括氨基糖苷乙酰基转移酶（AAC），例如AAC（6'）-小时（其也赋予对庆大霉素和阿米卡星），氨基糖苷磷酸转移酶（APH），用于例如APH（3'）-IA（赋予庆大霉素耐药性）和氨基糖苷腺苷转移酶（ANT），例如ANT（2''）-IA 。RNA 16S核糖体甲基转移酶，特别是ArmA的产生，是在临床分离物中首次发现的类型，是一种对氨基糖苷类耐药的机制，似乎正在出现。鲍曼不动杆菌产生武装突袭菌株高度耐庆大霉素，阿米卡星，妥布霉素。另一方面，Choy等人在韩国进行了一项研究。证实了两家韩国医院的75 株不动杆菌中有61 株存在氨基糖苷抵抗基因。鲍曼不动杆菌分离株携带编码氨基糖苷修饰酶ant（3''）-Ia，aac（6'）-Ib，aph（3'）-1a，aac（3）-Ia和aph（3'）-的基因VI和16S核糖体RNA（rRNA）甲基化酶ArmA对阿米卡星，庆大霉素，异霉素，链霉素和妥布霉素具有耐药性。 5.碳青霉烯类 碳青霉烯类在所有β-内酰胺类中光谱最广，主要用于治疗革兰氏阴性细菌引起的感染。碳青霉烯水解oxacillinase（OXA）-51状-B-lactammase过表达和武装突袭RNA 16S核糖体甲基机制之间的是碳青霉烯类赋予耐药性之间鲍曼不动杆菌菌株。碳青霉烯电阻的增加出现，频繁地生产Ambler的d类β内酰胺（OXA）的介导，在鲍曼不动杆菌是主要关心的问题。他们中许多人都发现，作为整合的一部分。鲍曼不动杆菌可以呈现固有的染色体OXA-51样，以及另外四类OXA获得的碳青霉烯酶，包括OXA-23、24（OXA-40样），-58样和-123样。OXA-23与碳青霉烯耐药性的更广泛传播和产生有关，并具有临床后果。据证明，OXA-24对碳青霉烯类具有中等水解活性。鲍曼不动杆菌以基础方式产生一组染色体编码的碳青霉烯酶OXA-51，因此它本身并不是引起抗药性的原因。然而，如果ISA的换位BA1或ISA BA9发生OXA-51的基因的上游，过度表达被启动。应当指出的是，碳青霉烯酶的OXA组赋予了对奥沙西林和碳青霉烯类药物的耐药性，但对头孢菌素没有抗药性。但是，在大多数临床分离株中，获得性碳青霉烯类耐药性是由blaOXA基因的存在介导的，并且由于其他bla型基因（如blaAmpC），对头孢菌素的耐药性已经存在。鲍曼不动杆菌中也有非OXA碳青霉烯酶的报道，尽管它们在肠杆菌科中更常见。例如，已经鉴定出了Ambler的B类金属-β-内酰胺酶。在此分类中，NDM（新德里金属β-内酰胺酶）酶包括IMP（亚胺培南糖酶），VIM（维罗纳亚胺培南酶）和SIM（首尔亚胺培南酶），它们是A中不常见的金属β-内酰胺酶杆菌菌株。Fernández-Cuenca等提示青霉素结合蛋白（PBP）2的表达降低也是获得碳青霉烯耐药性的重要机制。 6.氟喹诺酮类 鲍曼不动杆菌的氟喹诺酮耐药性机制由DNA促旋酶和DNA拓扑异构酶IV的喹诺酮耐药性决定区域（QRDR）中的取代组成，这会干扰氟喹诺酮类与其靶蛋白的结合。外排主动泵的过表达还可以自身引起中等抵抗力，并在使用RDRQ替代的菌株中增加抵抗力。 7.头孢菌素 鲍曼不动杆菌的许多临床分离株均对头孢菌素具有耐药性。从美国俄亥俄州克利夫兰一家医院回收的临床分离物中发现了一种新的Ambler C类β-内酰胺酶。该酶也在大肠杆菌DH10B中表达，与头孢吡肟相比，对头孢他啶和头孢噻肟的耐药性更高。在对该新酶和鲍曼不动杆菌，皮氏不动杆菌和尿道小球藻中描述的其他C类β-内酰胺酶进行系统发育分析后，发现它定义了独特的C类酶。以这种方式，对这些头孢菌素酶提出了统一的名称：不动杆菌衍生的头孢菌素酶（ADC）。这种新酶被称为ACD-7β-内酰胺酶，因为之前已经描述了六种相关的头孢菌素酶。与大多数染色体产生的C类β-内酰胺酶不同，头孢西丁不能诱导鲍曼不动杆菌 AmpC ADC-7 。根据Lopes的等时，ADC表达可以如果存在ISA的插入增加BA1或ISA ba125序列的ADC基因的上游，所以有相比于天然启动子的活性更高的启动子活性。结果，除了头孢吡肟（不是ADC的β-内酰胺酶C类底物）外，需要提高不同头孢菌素的最低抑制剂浓度。据报道，有些鲍曼不动杆菌菌株产生广谱的C类β-内酰胺酶，如ADC-33，它们确实具有对头孢吡肟和其他头孢菌素的耐药性。 8.舒巴坦 已显示PBP2（青霉素结合蛋白）对青霉素和β内酰胺酶抑制剂具有最高的亲和力。舒巴坦与鲍曼不动杆菌的PBP2 结合，从而开始对抗微生物。鲍曼不动杆菌对舒巴坦的耐药性与PBP2的表达降低有关。另外，已经证明，在基因BlaTEM-1中编码的β-内酰胺酶合成的作用有助于鲍曼不动杆菌的舒巴坦耐药性。重要的是要考虑到，据报道舒巴坦的潜在治疗作用比其他β-内酰胺酶抑制剂（如克拉维酸和他唑巴坦）优越。β-内酰胺酶抑制剂具有内在活性，但不能增强β-内酰胺类对鲍曼不动杆菌的活性。 9.利福平 利福平与细菌RNA聚合酶的活性位点结合，从而抑制了转录过程。逃逸至该药物的机制是该靶蛋白的β-亚基中的氨基酸取代。鲍曼不动杆菌中最低抑菌浓度的升高与rpoB突变有关。此外，主动外排和酶修饰通过的ADP核糖基转移利福平（ARR-2）在有助于抵抗利福平鲍曼不动杆菌菌株。 10.四环素 对四环素的耐药性由多种机制介导，包括细菌胞质膜中的耐药性蛋白介导的抗菌素的主动流出以及对核糖体和四环素结合的抑制。Tigecycline旨在防止大多数耐药机制，但由于鲍曼不动杆菌大多数临床分离株产生的耐药结节分割（RND）型外排泵容易产生积液。Hornsey等。他描述了替加环素的高MIC与adeABC表达升高有关。当对他们的adeB中断时，对替加环素有抗药性的临床分离株再次显示出对该抗生素的完全敏感性。 11.多粘菌素 随着革兰氏阴性细菌，特别是铜绿假单胞菌，鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌的抗生素耐药性增加，有效的抗菌治疗方法受到了限制。现在，正在重新评估50年前发现的多粘菌毒素粘菌素的临床应用效果。根据CDC（美国卫生与公共服务部疾病控制与预防中心）的数据，由于多粘菌素为仿制药，因此有关其正确剂量的更新数据有限。Colistin（Polymyxin-E）与脂多糖（LPS）脂质A相互作用。其修饰导致获得性多粘菌素耐药性。最常报告的改性方法是添加磷酸乙醇胺残基与脂质A的庚酰化形式，去除负电荷和降低亲和力LPS为多粘菌素。鲍曼不动杆菌产生这种耐药性的另一种机制是通过完全丧失初始LPS。根据Biswas等人的研究，正在研究多粘菌素-利福平的联合疗法用于治疗MDR革兰氏阴性菌。在大多数研究中，当面对MDR A. baumannii时，大肠杆菌素-利福平组合显示出100％的协同作用。 12.耐药性基因 鲍曼不动杆菌中各种鉴定出的耐药性基因可以是组成型的，也可以通过整合素，转座子和质粒获得。它们编码修饰抗生素分子的酶和修饰抗生素靶位的酶。这些基因还编码细胞膜的外排泵蛋白和孔蛋白通道，这两个系统都与抗生素胞浆内浓度的降低有关。所述AdeB基因控制AdeB蛋白质，它们是电阻结瘤分（RND）家族的外排泵，从而调节其在药物耐药性起着显著作用细菌内部药物外排泵成员的表达。另一项研究表明，脂质A生物合成基因（LpxA，LpxC和LpxD）的突变可能导致对大肠菌素的耐药性显着提高。此外，鲍曼不动杆菌中已描述了广谱β-内酰胺酶基因blaTEM，blaSHV和blaCTX-M。Benmahmod等人分析了大多数临床分离株（98％）。同时携带blaOXA-23和blaOXA-51。在此类分离物中，还检测到了碳青霉烯水解β-内酰胺酶的共存（blaKPC，bla GES，blaNDM，blaSIM，blaVIM，blaIMP）。 13.治疗 世界卫生组织（WHO）认为抗生素的多重耐药性是本世纪三大健康威胁之一。鲍曼不动杆菌感染的治疗受到复发性抗生素耐药率的限制。特别地，ACB络合物（A. calcoaceticus，基因种1; 鲍曼不动杆菌，基因种2; A.基因组物种，基因种; A.基因种13TU，基因种负责感染的约80％，并表现出所有革兰氏阴性抗菌剂耐药。鲍曼不动杆菌的抗菌耐药性与其对抗生素所发出的挑战快速反应的能力有关。因此，抗生素在医疗机构中的广泛使用，尤其是广谱头孢菌素和喹诺酮类药物，是需要考虑的重要因素。体外药敏试验已成为确定适当抗生素治疗的有用工具。鲍曼不动杆菌相关的医院感染引起高死亡率。因此，降低死亡率是关键的治疗目标。为了成功克服抗药性，已将多种治疗组合视为一线治疗药物（表1）。尽管针对鲍曼不动杆菌的治疗可能性降低，但患者死亡率和住院时间却增加了，特别是由于肺炎和抗菌药物治疗不充分。尚未建立针对鲍曼不动杆菌菌血症的特定抗菌治疗方案：缺乏足够的研究。然而，通常的选择是单独或与氨基糖苷组合的活性β-内酰胺。利用亚胺培南治疗也已报道是有用的。其他有用的治疗方案包括多粘菌素E/亚胺培南，多粘菌素E/美罗培南，粘菌素/利福平，多粘菌素E/替加环素，多粘菌素E/舒巴坦，粘菌素/替考拉宁，亚胺培南/舒巴坦。根据Murray等人的报告，具有最大抗菌活性的药物是亚胺培南/西司他丁，阿米卡星，氨苄青霉素/舒巴坦，大黄素和四环素，但没有一种药物比其他药物更优越。针对抗微生物组合疗法鲍曼不动杆菌，包括粘菌素/利福平，多粘菌素E/米诺环素，多粘菌素E/碳青霉烯，粘菌素钠/舒巴坦钠，多粘菌素E/替加环素，多粘菌素E /达托霉素，多粘菌素E /夫西地酸甲酸和粘菌素/替考拉宁，在体内或体外对这些细菌协同。为了防止细菌对这些药物的结合产生抗药性，不应以吸入形式使用抗微生物药。 13.1碳青霉烯（亚胺培南和美罗培南）和β-内酰胺抑制剂（舒巴坦） 针对鲍曼不动杆菌感染的常用抗菌治疗方法包括碳青霉烯类；然而，对碳青霉烯类耐药的分离株（对卡巴培南耐药的鲍曼不动杆菌（CRAB））的流行正在增加，导致住院时间更长和死亡率更高。亚胺培南对抗革兰氏阴性杆菌的机制依赖于其穿透外层细胞包膜并以高亲和力结合某些青霉素结合蛋白（PBP）靶标的能力。亚胺培南和美罗培南对PBP1a，PBP1b，PBP2，PBP4和PBP5具有高亲和力。对多种β-内酰胺酶的耐药性，其6 a-羟乙基侧链的直接结果以及对由TEM-2和SHV-1表达的新型酶的抗水解性是造成广谱的另外机制亚胺培南活性。因其对鲍曼不动杆菌的固有活性，在CRAB感染中通常使用三种β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦，他唑巴坦和克拉维酸。舒巴坦，如研究报道，是最有效的，并且可以表示为引起MDR感染的替代治疗选项鲍曼不动杆菌菌株。几个研究已经证明舒巴坦/氨苄青霉素具有对抗肺炎，血液和造成院内感染的高度有效组合鲍曼不动杆菌。体外研究已经表明，当与头孢吡肟组合舒巴坦增强其治疗活性，亚胺培南，美罗培南，阿米卡星，利福平，和替卡西林-克拉维酸。Temocin等提到，除了前面列出的组合以外，舒巴坦与氨苄青霉素和头孢哌酮的协同作用。建议进一步研究与替加环素联合使用。 13.2四环素（米诺环素和强力霉素）和糖基环素（替加环素） 当面对耐碳青霉烯和舒巴坦的鲍曼不动杆菌菌株时，四环素疗法是一个很好的选择。当治疗肺炎时，强力霉素/阿米卡星联合被认为是可行的。然而，已经有人提出它不能改善亚胺培南单药治疗的效果。强力霉素和米诺环素均有效抵抗由MDR A. baumannii菌株引起的呼吸机相关性肺炎（VAP）。必须注意的是，美国军事医院的ACB复合菌株显示出比其他四环素和替加环素对米诺环素的敏感性更高，如Akers等人所述。虽然Holloway等。Griffith等人建议用强力霉素进一步治疗MDR 鲍曼不动杆菌感染。支持有效地使用美满霉素治疗MDR 鲍曼不动杆菌感染。与亚胺培南，粘菌素和替加环素相比，米诺环素的好处之一是可以口服给患者。Tigecycline是一种广谱药物，是糖基环素抗生素类别中的第一种药物，2005年被美国食品和药物管理局（US-FDA）批准用于临床。尽管它与米诺环素具有高度的结构相似性，但与其他四环素类抗生素相比，其结构上的分子变化可确保更不易产生耐药性。Tigecycline与30S核糖体亚基结合并阻止转移RNA输入以避免蛋白质合成，从而限制细菌的生长。它的活性对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌有效，并且对MDR A. baumannii具有良好的抗菌活性。与ICU医院感染有关的菌株，包括对亚胺培南有耐药性的菌株。革兰氏阳性细菌，例如金黄色葡萄球菌，肠球菌属，凝固酶阴性葡萄球菌，和铜绿假单胞菌已显示比革兰氏阴性细菌对替加环素更大易感性。尽管如此，Hakyemez等分析了56种鲍曼不动杆菌菌株，其中59％来自ICU（最常见于复活ICU中分离），但未鉴定出任何对替加环素有耐药性的鲍曼不动杆菌菌株。 13.3多粘菌素（Colistin和多粘菌素B）和治疗组合（利福平和替考拉宁） 基于利斯汀（多粘菌素E）的疗法（通常结合使用）已被描述为治疗MDR A. baumannii的最后手段。应当指出的是，耐粘菌素- 鲍曼不动杆菌菌株已在各区域已报道。多粘菌素E（colistin）和多粘菌素B越来越多地被用作增加抗MDR革兰氏阴性细菌如铜绿假单胞菌，鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌感染的最后治疗选择。这些抗菌剂具有杀死细菌的各种机制。首先，它们可以诱导膜裂解。产生静电相互作用，从而允许特定的多粘菌素分子插入细菌的外膜。相邻脂质A的堆积被削弱，促进了不稳定的区域的形成，多粘菌素通过该区域穿过外膜。最后，内膜的磷脂双层的完整性受到损害，导致裂解和细胞死亡。第二种机制是囊泡-囊泡接触途径，多粘菌素通过该途径诱导外膜和内膜之间的脂质交换，从而可能导致渗透失衡并导致细胞死亡。在第三个也是最后一个机制中，多粘菌素诱导迅速杀死革兰氏阴性细菌。必须注意的是，大肠菌素因其无活性的前药而经肠胃外给药，而多粘菌素B可直接用于肠胃外给药，因此作用更快。Colistin可与MDR革兰氏阴性细菌（尤其是鲍曼不动杆菌）结合使用，与其他药物（例如粘菌素-利福平，粘菌素-美罗培南，粘菌素-米诺环素，粘菌素-卡比培南，粘菌素-舒巴坦和粘菌素-替考拉。有证据表明，不动杆菌分离株以前对粘菌素敏感，但是现在它们具有耐药性，在某些情况下还依赖这种抗菌剂。从患者鲍曼不动杆菌依赖于粘菌素感染与失败的治疗率较高有关。Dubrovskaya等。建议进一步研究与多粘菌素B相关的肾毒性作用。考虑到这一点，医护人员可能会限制治疗组合对MDR感染患者的毒性作用。但是，体外研究表明，多粘菌素B与某些抗生素联合有效治疗了由鲍曼不动杆菌引起的多药耐药性感染。结合碳青霉烯类（多利培南，美罗培南或亚胺培南），利福平使用时，它已经成功，替加环素和。由于替加环素还具有抗多药耐药菌的微生物活性，因此它与多粘菌素B联合使用可抵抗鲍曼不动杆菌感染。 13.4甲氧苄啶（TMP）–磺胺甲恶唑（SMX） 体外研究表明，TMP-SMX组合可抵抗CRAB感染。通过抑制在正常情况下维持FAH4库的还原酶的活性，减少对细胞生长和存活必不可少的四氢叶酸（FAH4）的产生是TMP杀死细菌的特征性机制。结合SMX使用时，其抗微生物效果提高作为FAH2 它同时块的合成。 13.5噬菌体，内溶素（Artilysin） 噬菌体是具有精确溶菌活性的细菌感染病毒。鲍曼不动杆菌的 MDR分离物（包括CRAB）可以成为此类噬菌体的靶标，因此它们被认为是对抗耐药性的有用选择。与其使用有关的任何有害的副作用已有报道。噬菌体Bφ-C62表现出最强的裂解活性。必须指出的是Schooley等。报道了在静脉内应用这些噬菌体后，由坏死性胰腺炎并发MDR A. baumannii感染引起的糖尿病患者的临床趋势下降。然而，该疗法的高成本和低实验证据限制了其使用。内溶素是可溶解的酶，在其复制周期结束时由双链DNA噬菌体产生并释放，以降解细菌宿主的肽聚糖，从而导致细胞裂解和后代病毒体的释放。第二个裂解因子参与了这一过程，称为孔化。这些内溶素的快速作用，高特异性，功效，低毒性和低产生耐药性的可能性使它们成为治疗MDR细菌感染的潜在有效方法。其机制类似于肽聚糖水解酶的机制。内溶素对革兰氏阳性细菌更有效。另一方面，革兰氏阴性细菌的外膜可自然保护其免受内溶素的侵害，从而保护内溶素的靶标：肽聚糖。为了使溶血素对革兰氏阴性细菌有效，必须将它们进行基因修饰成为“溶血素”。期望噬菌体编码的细胞内溶素可以成为对病原体非常有用的抗菌剂。具体来说，编码Abp1噬菌体中的内溶素的内溶素基因plyB1具有抗MDR 鲍曼不动杆菌的潜力。 14.结论 鲍曼不动杆菌已开发出多种抗生素耐药性机制，增加了其致病潜力的有害后果，对医疗构成了重要挑战。临床医师必须考虑所有已记录的危险因素和不同抗菌药物协同活性，以便对MDR 鲍曼不动杆菌感染的患者获得更成功的治疗。治疗的有效性主要取决于与舒巴坦或多粘菌素E（colistin）的准确抗菌组合。另一方面，单药治疗已被证明可对抗特定的鲍曼不动杆菌在某些临床情况下的菌株。尽管通常单独或与氨基糖苷组合使用β-内酰胺，但耐药菌株的增加率要求使用有效的β-内酰胺酶抑制剂，如舒巴坦。然而，已经报道了抗舒巴坦的菌株。此外，对多粘菌素有抗药性和依赖性的菌株可能会超过其在抗菌药物组合中的功效。因此，仍单独或联合使用替加环素或噬菌体Bφ-C62作为最具抗MDR 鲍曼不动杆菌感染潜力的抗菌剂。WHO包括CRAB（耐卡帕培南的鲍曼不动杆菌）对人类健康构成最大威胁的细菌“关键组”，并建议进一步研究以应对其临床影响；但是，除了投资新的治疗方法外，还必须努力限制医院对广谱抗生素的不加选择的使用。未来几年，抗菌素耐药性将成为主要关注的问题，只有在全球范围内的跨学科团队不仅在分子水平上而且在机构水平上开发创新解决方案的情况下，其预期的临床影响才会受到限制。
---Antibiotics (Basel). 2020 Apr 23;9(4). pii: E205. doi: 10.3390/antibiotics9040205 |
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