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在第34期中，讲述了验证的由来和指导思想，在第35期中，分解了验证指导思想的概念并说明了验证的分类，在第36期中，讲述了验证的目的、验证与风险评估、验证该怎么做（验证的本质和基本步骤） 既然都做了那么多的基础理解和铺垫了，验证思维咱们也建立了，来都来了，那就继续向前走，本期我们继续学习验证吧，本期小白将从工艺验证的目的、定义、工艺验证的阶段、工艺验证与风险评估、工艺验证该怎么做这个几个方面展开分享还是老办法，千变万变，目的和定义不会变，方向不跑偏，我们先了解工艺验证的目的和定义，保证在工艺验证的学习中不迷路作为制药人，我们所做的工作，最终的目的都是为了保证所生产的产品质量稳定可控，不对用药对象产生上海，在之前的第31期文章中我们了解到保证产品需要多方面生产质量管理都做好才能保证而生产工艺属于直接输出产品质量的过程控制，那么要保证产品质量，基于验证的指导思想，就需要通过验证建立生产工艺的过程控制标准，并进行监控，针对生产工艺开展的验证就是工艺验证在《药品生产质量管理规范》（2010年修订）“第七章：确认与验证”中提到：“工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品”在《药品生产质量管理规范》（2010年修订）附录11：确认与验证中术语表中：“工艺验证：为证明工艺在设定参数范围内能有效稳定地运行并生产出符合预定质量标准和质量特性药品的验证活动”在PDA TR60：工艺验证，生命周期法中术语解释：Process Validation （US FDA）“The collection and evaluation of data from the process design stage to commercial production, which establishes scientific evidence that a process is capable of consistently delivering quality products''收集和评估从工艺设计阶段到商业化生产的数据，根据数据制定科学的证据，证明某个工艺能够持续稳定的生产出符合质量要求产品'根据以上法规和指南对于工艺验证说明和定义，我们可以明确的知道，工艺验证就是通过验证就是证明我们按拟定好的工艺参数范围进行产品的生产，可以持续稳定的产出符合预期质量标准的产品（药品）而对于FDA的解释，其更注重于实际需要执行的内容，即将通过收集和评估生产数据，并通过科学的分析，来证明工艺可以持续稳定生产出合格的产品，目的都是保证产品质量，只是表述上显得更直截了当一些，将证明需要干什么事都说清楚了关键词：生产工艺、参数范围、持续稳定、预期质量要求的产品在FDA2011年发布的《Guidance for Industry ：Process Validation: General Principles and Practices》（行业指南：工艺验证：一般原则与实施）中将工艺验证按工艺开发到商业化生产的过程分为以下3个阶段：在产品研发（中小试等）过程中根据产品质量需求摸索工艺参数范围，随着产品质量和工艺研究的完善，初步拟定具备商业化生产的工艺对阶段1拟定的生产工艺进行商业化生产确认，确保设计的工艺参数可以持续稳定的产出商业化质量要求的产品在确定生产工艺具备持续稳定的商业化生产能力后，需要在日常生产过程中采取措施持续对已确定的生产工艺进行监控，使其可以持续的保持在要求的范围内总的来说，这3个阶段完全符合验证的指导思想，通过验证建立过程控制并进行监控，以保证产品质量为了更好的理解后续的工艺验证，小白还是先大概讲一下风险评估的原理，根据ICHQ9：质量风险评估管理，我们可以简单将风险的大小按发生后造成的严重性、发生的可能性以及可检测性
说明，评分等级可以根据需求，分更多的等级，只需要增加更多的程度副词即可，当然也是基于评估的对象，至少低、中、高是需要的，更多分级甚至可以分至10级也不是等级越多越好，也不是越少越好，得根据评估对象以及自己的理解，综合考虑对于药品而言，一般情况下，严重性是基于药理学和毒理学对患者的伤害确定的，等级一旦确定，一般无法通过生产过程控制降低，要么消除或者有更好的药理和毒理数据证明，所以评分的时候一定要谨慎，还有如果一般无法确定等级低的，都往高了评我们可以通过收集产品的数据来确定产品质量的稳定，在产品开发和生产数据不足，未经过工艺确认或验证时，对产品的生产工艺和质量稳定性熟悉程度不高时，一般认为发生的可能性是比较高的当经过数据的收集和验证确定工艺和质量稳定性后，可能性就会降低，工艺验证的主要也是降低发生的可能性或是通过工艺验证为降低可能性提供指导意见，比如加强过程控制手段，必要时需要优化工艺可能性一般取决于过程的监测频次和技术水平，通过工艺验证的结果，根据工艺和质量稳定性，适当提高监测频次和技术水平以提高可检测性，降低风险，如果现有的监测手段无法降低风险至可接受水平时，同样需要考虑优化工艺因此，通过工艺验证，我们可以降低影响质量风险发生的可能性，增加可检测性，降低整体的风险根据上一期的验证开展的基本步骤，我们可以将工艺验证的开展分为工艺验证控制项目的拟定，工艺验证控制标准的拟定，工艺验证的实施方法，工艺验证的结果评价四个基本步骤根据上一期内容，我们知道控制项目可以根据风险评估来识别制定，然后才能开展后续的一系列标准的拟定和验证工作而对于工艺验证风险的识别，我们需要找到生产工艺对于产品质量影响的关联关系，才能确定影响，因此我们可以按以下步骤开展关系的建立我们需要确定最终的产品质量指标，以固体制剂片剂溶出度为例根据第3期药物体内作用与溶出度（药理学），我们知道对于固体制剂在体内的物理化学过程是：先分散为颗粒、再溶解为游离型态进入体内循环发生作用而药物只有在一定时间内达到一定浓度才能发生作用，因此有了溶出度要求，就是要求体外的模拟释放在一定时间也要达到一定浓度，才能保证体内的药理学作用根据溶出度作用原理，我们可以知道分散和溶解速度与溶出度的速度成正比关系：分散和溶解速度越快，溶出度越高，反之越低通过药剂学的学习，我们知道，分散速度与药片的崩解/时间成正比关系，崩解/分散时间又与硬度的大小成反比关系：药片的硬度越低，崩解时间越短，分散速度越快，溶出度越高，反之越低通过药剂学的学习，我们知道，溶解速度与颗粒的粒径大小成反比关系：颗粒越小，溶出度越高，反之越低此时我们找到影响成品溶出度的过程控制质量指标：药片硬度、崩解时限、颗粒粒径根据过程质量指标与生产工艺关系，找出过程控制的工艺参数：根据药剂学的学习，我们知道，一定参数范围内，药片的硬度与压片的压力正比关系，颗粒的大小与制粒时间呈正比关系（当然还有其他的影响因素，因每个产品的不同而不同，就不再全部说明了）因此影响成品溶出度的生产工艺参数有：压片压力和制粒时间假设我们需要验证拟定的工艺参数范围内，产品溶出度是否能持续稳定的合格工艺设计阶段：确认最长和最短制粒时间和最高和最低压片压力下成品溶出度是否符合要求工艺确认阶段：确定参数范围连续生产，成品的溶出度是否能持续稳定的合格持续工艺确认阶段：持续的收集监测制粒时间、压片压力和溶出度数据，确保溶出度的一直维持合格的状态，没有偏移的风险工艺设计阶段：应尽可能摸索产品质量（溶出度）边界参数，研究尽量宽的参数空间，获取更多的产品工艺和质量知识，为后续的工艺确认提供更充分的质量评估基础工艺确认阶段：应尽可能以保证产品质量（溶出度）拟定参数范围，为更好的保证产品质量，建议在设计阶段的基础上收严持续工艺确认阶段：收集商业化生产批次的生产工艺和质量数据进行分析，与工艺确认阶段拟定参数应保持一致，必要时设置行动限和警戒限，设置统计学的置信区间标准等工艺设计阶段：该阶段主要确定参数边界的产品质量（DOE设计）工艺确认阶段：该阶段主要从时间和空间分布确定产品质量的符合性和稳定以代表整体的质量，需要考虑时间和空间上的风险点例如可以考虑在压片的开始、中间、和结束分别取样检测溶出度，因为开始和结束属于设备参数的变异点，可能存在质量的差异和不合格的风险持续工艺确认阶段：持续收集数据，采用概率统计学的6σ、Cpk、假设检验、八大判异准则等统计学工具分析产品质量的稳定性，必要时开展周期性工艺再确认工艺设计阶段：根据摸索的工艺参数与产品质量（溶出度）数据，拟定最能保证产品质量的参数范围，但是此时工艺未经过确认，仍有较大的风险工艺确认阶段：根据连续一定批次（一般3批）商业化生产，确定产品质量（溶出度）是否可持续稳定的输出，风险是否接受，必要时，进一步优化生产工艺参数范围持续工艺确认阶段：根据概率统计的分析数据确定是否工艺参数均可稳定保持在范围内，以及置信区间和Cpk等均符合预期要求，产品的质量（溶出度）在持续监测下符合要求注：以上工艺设计阶段一般为中小试工艺开发阶段，工艺确认阶段一般为首次商业化生产工艺验证（注册验证）、持续工艺确认阶段一般为：周期性生产数据回顾及PQR、工艺再验证等本期基于工艺验证的目的、定义、风险评估与工艺验证的联系，结合质量指标与生产工艺的联系，总结出工艺验证不同阶段的开展办法总的来说，工艺验证的最终的目的是保证成品质量，如何通过工艺验证证明工艺可以保证产品质量，需要我们结合成品质量、过程质量、过程质量控制生产工艺参数，对生产进行开发研究、确认，并对确认后的工艺参数和产品质量采用合适的方法进行持续的监控，以保证产品质量持续稳定的输出参考资料： [1]药品生产质量管理规范（2010年修订）.（卫生部令第 79号）[2]]药品生产验证指南(2003).化学工业出版社,2003[5]FDA:行业指南：工艺验证：一般原则与实施.2011若有所收获，一键四连：“收藏”、“点赞”、“关注”+“在看”，一起学习，共同进步，成为优秀制药人！ 声明：以上内容仅代表个人观点，部分内容来源于参考资料和网络，仅供学习研究参考使用！
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