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肾脏会对血液中的有害物质如尿素、铵盐和尿酸等进行过滤后排泄,同时一些有用的分子如葡萄糖也会被过滤掉,这些葡萄糖分子会被肾小管重吸收,重新进入血液循环,从而使血浆葡萄糖(简称血糖)水平升高。在钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)家族中,与葡萄糖重吸收有关的为SGLT-1和SGLT-2。SGLT-1可在肾脏以外的器官如肠道、心、脑等器官中表达,主要介导葡萄糖和半乳糖在小肠的吸收;而 SGLT-2只在肾脏中表达,并且仅对葡萄糖有重吸收作用,承担了肾脏中大部分葡萄糖重吸收的重任。 2-型糖尿病（T2DM）是一种以胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗为特征的慢性代谢疾病,而达格列净作为一种非胰岛素依赖性的降糖药物,其降糖效果主要取决于基础血糖水平和肾小球滤过率。其降糖作用机制是通过抑制肾脏的SGLT-2表达,有选择性地阻止近曲小管对原尿中的葡萄糖(简称尿糖)重吸收,促进T2DM患者体内过多的葡萄糖通过尿液排出体外,从而达到控制血糖的效果。达格列净不仅生物活性稳定,且不会对胰岛β细胞的功能造成影响。临床效果也证明了达格列净不仅能够使T2DM患者的血糖得到明显的控制,也避免了患者低血糖的现象。另外,与同样作为钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的恩格列净和卡格列净相比,达格列净的低血压和糖尿病酮症酸中毒的发生率也远低于恩格列净和卡格列净。 随着人口老龄化的增长和现代生活方式的改变,T2DM的发病率不断增加并逐渐趋于年轻化,而T2DM经常会诱发冠状动脉微血管的病理变化,导致左心室舒张功能障碍,从而增加发生心血管死亡和心力衰竭的风险。达格列净作为一种治疗T2DM的新型降糖药,不仅能达到降糖效果,也可以有效降低患者的心力衰竭住院率和心血管死亡率。 T2DM容易诱发微血管的病变,除了引起心血管疾病之外也会造成肾功能不全。有研究证实，达格列净对T2DM 患者的肾脏具有保护作用。 T2DM 患者在治疗过程中经常伴随着体重增加,进而导致肥胖问题,所以在提高降糖效果的同时控制体重对改善患者的机体健康同样重要。有研究表明,达格列净和二甲双胍联合用药治疗T2DM时可以显著降低患者的体重和腰围,而单独使用二甲双胍时则不会。  不良反应： 1.泌尿生殖系感染 发生机制:达格列净的作用靶点在肾小管上皮细胞,通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收,促进大量葡萄糖随尿液排出,使泌尿生殖道周围的葡萄糖含量升高,为细菌和霉菌生长提供了有利条件,故增加了感染风险。 2.糖尿病酮症酸中毒 发生机制:酮症酸中毒是达格列净少见的一种严重不良反应,可能与达格列净直接刺激胰高血糖素从胰腺释放有关。一方面,SGLT2抑制剂可减少Na+和葡萄糖的重吸收,促进尿葡萄糖从肾脏排泄,进而导致酮生成增加;另一方面,SGLT2抑制剂可促进α细胞胰高血糖素分泌,减少β细胞胰岛素分泌,使胰高血糖素与胰岛素的比值增加,导致肝脏脂肪分解、脂肪酸氧化和酮生成增加,从而引发糖尿病酮症酸中毒。 3.血容量降低 发生机制:达格列净的渗透性利尿作用可引起血管内容量减少和体位性低血压,后者可能与达格列净抑制糖尿病患者交感神经活性有关。肾功能不全、年龄>60岁、正在使用袢利尿剂、收缩压偏低、合并使用降压药物者使用达格列净发生血容量降低的风险较高。 4.急性肾损伤和肾损伤 发生机制:SGLT2抑制剂可作用于肾脏并从肾脏排泄,因此对肾脏的影响是双向的,当肾功能正常时,通过多种机制保护肾脏;当肾功能减退时,SGLT2抑制剂的药效学和药动学发生改变,可导致血容量下降,并导致肾损伤。达格列净等SGLT抑制剂引起急性肾损伤的可能机制是:葡萄糖渗透性利尿导致血容量减少、肾小球压力过度降低、肾髓质缺氧损伤。 5.骨折 发生机制:糖尿病患者常伴有骨密度降低,而骨密度下降是导致骨折的独立危险因素。目前SGLT2抑制剂是否会影响骨代谢的临床研究尚存在争议。有研究认为,SGLT2抑制剂可通过抑制SGLT2减少肾小管的钠离子转运,促使磷酸盐和钠离子的共同转运增加,导致血清磷水平增加,甲状旁腺激素分泌增加,引起继发性甲状旁腺功能亢进而改变钙磷动态平衡,可对骨代谢和骨密度造成不利影响,增加骨折风险。 注意事项： 1.达格列净可导致血管内血容量减少，采用本品开始治疗后会发生症状性低血压，尤其是肾功能不全患者、老年患者或正在服用髓袢利尿剂的患者。因此，治疗期间应密切监测低血压体征和症状。 2.对于接受达格列净治疗且出现重度代谢性酸中毒体征和症状的患者,则应停用达格列净。 3.发生任何进食量下降或体液丧失的情况时，应考虑暂停达格列净。 4.达格列净与胰岛素或胰岛素促泌剂合用会增加低血糖的风险，应避免联用。 5.达格列净会增加生殖器真菌感染风险,有生殖器真菌感染史的患者应避免使用达格列净。 6.达格列净会导致 低密度脂蛋白胆固醇升高。本品开始治疗后，应密切监测低密度脂蛋白胆固醇水平，本品尽量避免使用于高脂血症患者。 7.对本品的任何成分过敏者禁用本品，重度肾损害或需要透析的患者禁用本品。 |
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