【原】抗病毒药物的作用机制

抗病毒药物是任何可用于治疗病毒感染的药物。病毒是人类、动物和植物疾病和死亡的主要原因。在人类中，病毒感染从自我消退到急性致命疾病不等。

病毒是专性细胞内寄生物。它们缺乏用于复制和制造结构成分的酶。他们使用宿主来执行此类活动。换句话说，病毒实际上“劫持”了受感染的细胞，接管了它的机器。因此，药物要有效对抗病毒性疾病要困难得多。任何杀死病毒的药物也可能破坏细胞。因此，针对病毒的药物必须具有选择性毒性，以抑制病毒颗粒而不会对宿主细胞产生不利影响。

在理解病毒复制周期的分子生物学和病毒分子的详细三维结构方面取得的进步使得创造特定和有效的抗病毒药物成为可能。

病毒：结构和复制

病毒主要由基因组（核酸）组成，周围环绕着称为衣壳的蛋白质外壳。核酸是 DNA 或 RNA（绝不是两者兼而有之）。此外，大多数动物病毒都具有带有蛋白刺突受体的脂质包膜，用于附着在宿主细胞表面。

病毒复制周期或生命周期始于病毒在病毒和宿主细胞受体中的蛋白质的帮助下将病毒附着在宿主细胞上。然后病毒颗粒与宿主细胞膜融合，然后病毒进入宿主细胞内。然后脱壳以在细胞中释放病毒核酸。之后，发生复制和蛋白质合成。现在，病毒的不同部分聚集在一起，形成一个完整的病毒粒子。最后，几种病毒粒子（病毒）从宿主细胞中释放出来。病毒的核酸指示宿主细胞产生病毒成分，从而导致传染性病毒。

抗病毒药物的作用机制

抗病毒药物不是杀死或灭活病毒，而是通过干扰病毒生命周期的特定阶段来抑制病毒复制。抗病毒药物使用两种方法：靶向病毒本身或宿主细胞因子。靶向病毒的药物作用机制包括：（1）病毒吸附/入侵抑制剂（2）脱壳抑制剂（3）抑制病毒复制（4）抑制病毒蛋白合成（5）抑制病毒组装（6）抑制病毒释放。

抗病毒药物作用机制（O.L. Bryan-Marrugo et al. 2015. Medicina Universitaria）

（1）病毒吸附/入侵抑制剂

此类药物靶向宿主受体、共受体或病毒刺突蛋白。抑制附着和病毒进入的药物可阻止病毒复制周期和病毒感染的所有后续步骤。它允许宿主免疫系统在开始时清除病毒粒子。例;药物maraviroc结合宿主细胞受体的CCR5并阻断病毒附着。恩夫韦肽等药物结合病毒包膜的gp41，抑制病毒与宿主细胞膜的融合。膜融合抑制剂药物主要针对包膜病毒。

（2）脱壳抑制剂

一些抗病毒药物，如金刚烷胺，可防止细胞中病毒基因组的脱壳和释放。金刚烷胺是一种窄谱药物，仅对甲型流感起作用，金刚烷胺阻断M2离子通道功能，从而防止酸化、解离和脱壳，从而阻止核酸从内体释放到宿主细胞胞质溶胶。

（3）抑制病毒复制

抑制病毒核酸复制的药物靶向各种位点：

1）聚合酶和逆转录酶抑制剂。

一些抗病毒药物靶向 DNA 或 RNA 聚合酶以抑制 DNA/RNA 复制，例如病毒 DNA 聚合酶抑制剂，如阿昔洛韦和替诺福韦。另一方面，一些药物靶向抑制 RNA 合成 DNA 的逆转录酶 （RT）。靶向RT酶的药物是有效和安全的，因为RT只存在于病毒中，而不存在于人类中。

抑制复制的药物是核苷酸/核苷类似物和非核苷酸/核苷类似物。核苷酸或核苷类似物与常规核苷酸/核苷竞争，并插入生长的核酸链中。它过早地停止了该过程。核苷类似物，如阿昔洛韦和 AZT，缺乏 3'OH。因此，如果它们被掺入生长的核酸链中，所有核酸合成都需要一个 3'OH 位点来添加下一个核苷酸。

非核苷抑制剂与聚合酶或逆转录酶非竞争性结合，损害其功能，例如奈韦拉平。

核苷类 RT 抑制剂 （NRTI） 和非核苷类 RT 抑制剂 （NNRTI） 联合治疗 HIV 效果最大。

2）整合酶抑制剂

整合酶抑制剂，如雷替拉韦，经常使用。这些药物阻止病毒基因组与宿主基因组的结合，这对某些病毒至关重要。

3）干扰素

干扰素是由病毒感染细胞产生的低分子量蛋白质。干扰素诱导蛋白质形成，抑制病毒mRNA的转录。人工干扰素用作抗病毒药物。

干扰素的作用机制是其在病毒DNA合成抑制后转化为三磷酸盐。它可以增加细胞对病毒的抵抗力或抑制病毒在细胞中的吸附或扩散到细胞及其脱蛋白过程以及导致抑制核酸合成的抗代谢物。

（4）抑制病毒蛋白合成

一些药物通过反义机制抑制蛋白质合成。反义抗病毒药物是一种短的合成核酸链，与mRNA的特定部分相辅相成，与mRNA结合并阻止蛋白质被翻译。这种药物的一个例子是福米韦生。

（5）抑制病毒组装

蛋白酶抑制剂药物属于抑制病毒组装的药物类别。蛋白酶将前体病毒蛋白切割成病毒组装的功能组分。蛋白酶抑制剂，如利托那韦、阿扎那韦和达芦那韦，旨在阻断特定蛋白酶的活性位点。变异导致了利托那韦，茚地那韦。由于药物的作用，多蛋白不会被蛋白水解切割成最终蛋白质。针对 HIV 的蛋白酶抑制剂有沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦和奈非那韦。

（6）抑制病毒释放

虽然，在病毒复制和组装完成后，一些药物会抑制最后一步，即病毒从宿主细胞中释放。抗流感或抗 COVID-19 药物（如奥司他韦）可阻断释放新病毒所需的神经氨酸酶。

除了靶向病毒的药物外，还开发了一些作为免疫调节剂的药物。例如，硝唑尼特干扰宿主调节的病毒复制途径、I 型干扰素途径的扩增和细胞质 RNA 感应。同样，另一种药物伊维菌素可抑制宿主和病毒蛋白的核输入。

抗病毒药物的开发及其挑战

公共卫生措施和疫苗接种在很大程度上是控制病毒的有效途径。然而，对于许多病毒性疾病，预防措施并不总是成功的。如果病毒感染危及生命或导致严重疾病，则需要抗病毒药物。

第一种非常成功的抗病毒药物是阿昔洛韦，它是在 1970 年代开发的，它针对 HSV-1 和 2 以及 VZV。此后，随着艾滋病毒/艾滋病的流行，抗病毒药物的发现显着扩大。同时，针对HIV和CMV等机会主义者开发了不同的药物。随着时间的流逝，有关病毒遗传学、分子生物学、酶学和蛋白质结构的知识导致了现代和更有效的病毒方法的发展。

现在，抗病毒药物成功地挽救了生命并减轻了痛苦。最大的成就之一是，只要在感染患者中维持抗逆转录病毒治疗，艾滋病毒就可以终生控制。此外，需要有效的宿主反应来恢复任何病毒性疾病。

抗病毒药物可有效改善公共卫生，有些药物成为救命稻草。尽管如此，在开发抗病毒药物时还是会出现一些问题。大多数抗病毒药物是前药，在起作用之前需要磷酸化。

抗病毒药物的一些挑战包括：（1）选择性毒性；（2）病毒潜伏；（3）物种多样性；（4）抗病毒药物耐药性。