 摘要：呼吸道病毒是人类生命健康的一大威胁，具有传染性强、传播速度快、容易发生大规模传播等特点。临床上90%以上的急性上呼吸道感染是由病毒感染引起的，病毒侵入人体首先产生感冒、流涕、咽痛等上呼吸道症状，继而引发支气管炎、肺炎等下呼吸道症状，严重者可导致死亡。近年来，从SARS、流感病毒H1N1、禽流感到新型冠状病毒，病毒感染周期频发，季节性和大流行性病毒感染是全球发病和死亡的主要原因，给公众带来了巨大的经济损失，虽然接种疫苗能有效预防大流感的发生，但是呼吸道病毒容易发生突变，而疫苗更新速度慢。目前，药物治疗是控制呼吸道病毒传播的主要手段。本文从不同药物角度阐述抗呼吸道病毒所取得的成果，为科学防治呼吸道病毒提供参考。 呼吸道病毒感染的患者与流行性感冒并无明显特异性，症状较轻者主要表现为咽痛、咳嗽、发热、流涕等上呼吸道症状，症状较重者则表现为下呼吸道感染，甚至可以诱发支气管炎、肺炎、哮喘等呼吸系统疾病以及胃肠道反应，并可引发全身性反应，累及全身各个系统，严重者可引起死亡。 1 治疗呼吸道病毒化学药物研究进展 根据药物作用于病毒发挥抗病毒药效的机制不同，可以将抗病毒药物分为以下几类：M2受体阻断剂类、神经氨酸酶抑制剂类、核苷类、RNA聚合酶抑制剂类、免疫调节剂类、蛋白酶抑制剂类抗病毒药等。 1.1 M2受体阻断剂 M2离子通道抑制剂金刚烷胺和金刚乙胺属于金刚烷类药物，作用于A型流感病毒的M2蛋白，M2蛋白是病毒包膜上具有离子通道作用活性的膜蛋白，通过抑制病毒脱壳而阻断病毒RNA进入宿主的细胞质中。由于M2蛋白只存在于A型流感病毒中，所以该类药物只对A型流感病毒有效而对B型流感病毒无效。该类药物曾长期应用于甲型流感的治疗和预防，但是近年来随着M2蛋白突变体的出现，使得几乎所有流感病毒都对其产生了耐药性，现在临床上已少用。 1.2 神经氨酸酶抑制剂 神经氨酸酶抑制剂包括奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦、辛酸拉那米韦和AV5080等。这类药能通过与血凝素识别的天然底物唾液酸竞争，防止流感病毒血凝素被唾液酸识别破坏，而选择性地抑制甲型流感病毒和乙型流感病毒的神经氨酸酶，阻止病毒从被感染的细胞中释放出来，并可以通过呼吸道分泌物来启动新的周期。但有研究表明奥司他韦在临床上可引起类似神经样不良精神反应，会产生行为异常、肌阵挛、震颤、肾功能受损等不良反应。 1.3 肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂 该类药物属于核苷类药物，具有广谱抗病毒活性，主要包括利巴韦林、更昔洛韦、阿昔洛韦、阿德福韦等。阿德福韦是一类无核核苷衍生物，对病毒的逆转录酶呈现出强抑制作用而发挥抗病毒作用。阿昔洛韦属于鸟嘌呤核苷类似物，在感染细胞内被HSV的胸苷激酶及宿主细胞的激酶磷酸化，生成阿昔洛韦三磷酸复合物，可以竞争性抑制病毒DNA多聚酶，也可掺入病毒DNA中，使DNA合成受阻。利巴韦林则通过抑制磷酸次黄苷脱氢酶活性减少DNA、RNA病毒的复制。但在接受利巴韦林治疗的患者中可能会出现血红蛋白下降、严重贫血，静脉注射也可能引起肾综合征出血热，静脉注射过速血药浓度增大还可能出现溶血性贫血等不良反应。 1.4 RNA聚合酶抑制剂 RNA聚合酶抑制剂包括法匹拉韦、瑞德西韦、T-705、巴洛沙韦等。法匹拉韦、瑞德西韦、T-705三者为高选择性RNA聚合酶抑制剂，通过口服吸收进入人体后，磷酸核糖基转移酶代谢为具有活性的核苷三磷酸代谢物，能够与嘌呤竞争病毒RNA聚合酶，起到抑制病毒复制的作用，具有广谱的抗病毒活性。另有研究表明，瑞德西韦能够作为腺嘌呤的衍生物，起到干扰病毒遗传信息表达的作用从而发挥抗新型冠状病毒的作用。巴洛沙韦是一种cap-依赖性内切酶抑制剂，临床上用于治疗甲型和乙型流感病毒引起的流行感冒，能直接抑制病毒mRNA合成，从而阻断病毒的复制与增殖，是目前全世界为数不多的能抑制流感病毒增殖的药物，可大幅度降低病毒载量，与神经氨酸酶抑制剂联合使用有助于减轻对耐药性发展的担忧。巴洛沙韦的不良反应主要集中在消化系统，也会产生过敏反应、肝功能损伤、急性肾损伤、休克等严重不良反应。 1.5 免疫调节剂 免疫调节剂类抗病毒药物包括阿比多尔、硝唑尼特、氯喹等。这些药物通过增强免疫功能，增强吞噬细胞的吞噬能力而间接发挥抗病毒作用。阿比多尔除了能增强免疫功能外，还能激活体内抗病毒蛋白，特异性地抑制病毒脂质囊膜与宿主细胞膜的接触、黏附跟融合，从而阻止病毒进入宿主细胞，抑制病毒合成，并且其可以阻断病毒糖蛋白介导的病毒-宿主细胞融合而发挥抗新型冠状病毒的作用。氯喹则可以通过抑制冠状病毒与人体细胞血管紧张素转化酶2（ACE2）受体结合，发挥抗病毒作用；磷酸氯喹则可以增加病毒-细胞融合所需要的酸碱环境以及干扰细胞受体的糖基化来阻断病毒感染，从而发挥抗新型冠状病毒的作用。阿比多尔、氯喹等免疫调节剂可能会引起恶心、腹泻等胃肠道不良反应，氯喹除胃肠道的不良反应外还会出现眼毒性、耳毒性、皮肤毒性以及心血管系统、神经系统等的不良反应。 1.6 蛋白酶抑制剂 蛋白酶抑制剂抗病毒药物包括洛匹那韦、利托那韦、考比司他等。是HIV蛋白酶抑制剂，可以阻断Gag-Pol聚蛋白的分裂，从而使病毒无法成熟，不具备感染能力而简洁发挥抗病毒作用。因其具备抗冠状病毒能力，《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版，第七版）》将其纳入COVID-19成人患者一般治疗用药。洛匹那韦、利托那韦等蛋白酶抑制剂的不良反应主要集中在胃肠道系统，如腹泻、胃肠道紊乱等，还会出现虚弱、头疼、皮疹等其他不良反应。 1.7 作用于宿主的药物 作用于宿主的抗病毒药物包括Fludase（流感酶）、Poly ICLC等。流感酶的主要成分是唾液酸酶融合蛋白，能够切割呼吸道内皮表面的唾液酸，使其无法被血凝素蛋白识别，防止流感病毒和宿主细胞膜融合，从而达到抗病毒的作用。Poly ICLC是一种具有双链RNA结构的化合物，能够模拟宿主被病毒感染后产生的双链RNA，刺激机体产生免疫反应，发挥抗病毒作用。 文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 2 治疗呼吸道病毒生物药物研究进展 近年来生物医药在抗呼吸道病毒方面也表现出了其独特的优势，生物医药在扰乱免疫系统功能方面发挥着特殊的功能。治疗呼吸道病毒的生物医药主要包括单克隆抗体、多克隆抗体、细菌裂解物、小分子干扰RNA（siRNA）、小分子非编码RNA（miRNA）、反义寡核苷酸以及干扰素等。目前已经发现具有抗病毒活性的miRNA有病毒内源性miRNA（可调控被感染小鼠基因表达）、靶向RNA聚合酶的miRNA（通过降解mRNA下调PB1基因的表达），以及靶向病毒M1、NP基因的miRNA等。抗RSV的单克隆抗体palivizumab能够以特异反应依赖的方式预防复发性哮喘，IgE抗体能够能使病毒脱落高峰下降、降低鼻病毒的流行率等。RSV融合（F）蛋白抗体在呼吸道病毒的保护性免疫应答中发挥了重要作用，并且抗体水平与病毒中和呈现相关性。有研究表明，重组人干扰素-2β具有体外抗广谱呼吸道病毒的作用，抗病毒效果高于利巴韦林，具有低毒性和高治疗效果，并且α-干扰素经皮下注射对治疗COVID-19有独特的效果。干扰素常见的临床不良反应主要包括疲劳、易怒、焦虑症、抑郁症、注意力集中缺陷等精神症状，也可能会产生自身免疫性疾病，在女性患者中还有发生严重舒张功能障碍和轻度心包积液的情况。 3 治疗呼吸道病毒中药研究进展 自1996年抗病毒药奥司他韦首次被合成到1998年美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市之后，20年来首个抗流感药物巴洛沙韦（xofluza）被FDA批准上市。对症治疗呼吸道病毒的西药不仅少之又少，而且耐药性严重、毒副作用大、价格昂贵。市场上早期的金刚烷类抗病毒药因为耐药性严重已不适用于临床。 我国中药资源十分丰富，据统计我国药用植物资源达15000多种，且大多没有进行开发研究。中医通过辨证施治，多成分、多靶点地治疗不断变异的病毒。国内外学者已经筛选出大量的药物应用于临床，中药抗病毒主要从直接作用于病毒抑制病毒和增强机体免疫能力2个方面达到抗病毒作用，且拥有抗病毒广谱性好、不易产生耐药株、价格低廉、简单易得、毒副作用小等优点。因屠呦呦中药提取物青蒿素获得了诺贝尔奖，及中药在治疗病毒感染等方面具有其独特的疗效，近年来在国际上掀起了研究中药的热潮。 3.1 中药活性成分研究进展 中药活性成分的提取分离受到了广泛的关注，常见的抗呼吸道病毒的中药活性成分有生物碱类、黄酮类、皂苷类、萜类、挥发油类、多糖类、鞣制和其他酚类、蒽醌类、有机酸类、醛类等。具有抗流感病毒、RSV、腺病毒等多种呼吸道病毒的能力。如苦参碱对小鼠冠状病毒模型具有明显的治疗作用，可能与抑制炎症因子释放、抑制病毒复制、调节免疫等功能有关。槲皮素能通过与流感病毒相互作用，抑制病毒与宿主细胞膜融合，起到抗病毒的作用。木犀草素可能在感染早期干扰病毒的复制、阻碍流感病毒的入侵来发挥抗呼吸道病毒的作用。黄芪皂苷和人参皂苷能显著促进白介素-2和干扰素-γ的分泌，以及能调节免疫功能发挥抗病毒的作用。鱼腥草挥发油能提高外周血T淋巴细胞率、中性粒细胞的吞噬率来发挥抗流感病毒作用。板蓝根中的α-葡聚糖能显著提高免疫小鼠的体液免疫和细胞免疫的功能。咖啡酸和绿原酸具有抑制流感病毒神经氨酸酶的作用。研究表明，栀子提取物栀子苷可明显抑制流感病毒感染致小鼠的炎性反应，并且体外数据表明其可能通过抑制钙离子内流发挥抗流感病毒的作用。 3.2 中药单味药研究进展 研究者们已经从中药单药中发掘出了众多有抗病毒活性的物质，常见的抗呼吸道病毒的中药有板蓝根、鱼腥草、白花蛇舌草、败酱草、穿心莲、金银花、绿豆、胖大海、连翘等清热解毒类中药；还有黄芪、人参、刺五加、甘草等补益类中药，以及半夏、远志、黄芩、黄连、肉桂等其他类型的中药。葛根和肉桂等可以抑制RSV的吸附，紫雏菊、板蓝根等可以抑制RSV的穿入，黄连、金银花等可以抑制RSV的复制，夏枯草可以直接杀死RSV。鱼腥草具有抵抗流感病毒诱导MDCK细胞凋亡，起到抑制病毒复制的作用。黄芪能够提高机体的细胞、体液免疫并可以诱导产生干扰素，达到抑制病毒的作用。板蓝根中有多种活性成分可以干扰病毒DNA的合成，有研究表明板蓝根中有15个黄酮化合物具有抗流感病毒的作用。败酱草能够抑制HSV的活性，且抗病毒指数和安全系数均优于临床上常用抗病毒西药利巴韦林。 3.3 中药复方研究进展 中药复方与中药单药相比，具有疗效确切、临床应用范围广、不良反应低等优点。目前主要用于临床的抗呼吸道病毒的复方有肺炎1号方、连花清瘟胶囊、清肺排毒汤、血必净注射液、痰热清注射液、清开灵、银翘散、麻杏石甘汤、双黄连颗粒、热毒宁、抗病毒口服液、毒热平、板蓝根颗粒、玉屏风散、扶正解毒化淤方等。双黄连具有抗RSV的作用，其机制与抑制病毒复制和保护细胞有关。热毒宁注射液能直接杀灭腺病毒并抑制其在靶细胞中复制增殖，以及改变宿主细胞膜上受体的结构。清肺排毒汤能够靶向病毒复制必须核糖体蛋白，抑制病毒mRNA的翻译，并能抑制与病毒蛋白相互作用的一系列蛋白而发挥抗COVID-19的作用。连花清瘟胶囊能够通过多靶点抑制流感病毒的蛋白酶，使流感病毒不能正常复制，达到抗流感作用，且能明显改善COVID-19感染肺炎确诊患者的发热、咳嗽、胸闷等症状。毒热平能够降低机体对炎性因子和趋化因子的释放，抑制病毒和宿主细胞的吸附，抑制已经入侵进入宿主细胞病毒的复制和转录。柴银颗粒可通过降低发热介质、调节免疫功能、降低氧化应激作用等发挥抗冠状病毒的作用。 3.4 中西药联用研究进展 中西药联合应用于临床的现象已经越来越普遍，合理的中西药联用能够起到增效减毒的作用，合理的中西药结合治疗呼吸道病毒感染性疾病也能起到良好的作用。如中西药联用治疗SARS，在无特效药的情况下，中医的辨证施治，中医药的及早介入能够有效控制病情。在对流感病毒进行临床疗效观察中得出，奥司他韦联合板蓝根治疗流感病毒的临床效果要优于单用中药或者西药。中西药结合治疗急性呼吸道感染类疾病，有效率显著高于单用中药或者西药。 4 总结和展望 呼吸道病毒作为引起流行性感冒、肺炎、支气管炎等的一种传染性强、传播速度快、易发生大规模流行性疾病的病原体而越来越受到公众关注。近年来，从流感到新冠病毒，给公众的社会生活带来了巨大的经济损失和健康威胁。目前，新药巴洛沙韦的问世标志着西药取得了巨大的进展，但西药抗呼吸道药物较少，且易产生耐药性，所以未来应该加大对解决病毒突变的抗呼吸道病毒药物的研发。中药作为中华民族传统药物，具有来源广泛、价格低廉、多靶点对抗呼吸道病毒的优点，中药单体及中药复方对抗呼吸道病毒也表现出了其独特的优势。但目前对中药抗病毒成分的筛选、中药复方的应用还处于发展阶段，应该在传统中医基础理论的指导下，利用现代新技术新方法加大对抗呼吸道病毒中药的开发，充分发挥中医药的优势。生物医药也是近年来研究的热点，因其在生命活动中发挥着重要的角色，并且可能发展成为副作用小、无耐药性的抗呼吸道病毒药物。但目前生物医药的研究还较少，对其靶向性了解还较少，其生物学机制和生物学功能还有待加强，充分发挥生物医药的优势也有望成为基因药物和疫苗研发的突破口。 参考文献：详见《中国药物警戒》2023年2月 第20卷第2期 |
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