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不想错过每日推送？ 借势“新冠肺炎”的抗流感药。 庚子冬春跨年，一场没有硝烟的抗疫战悄无声息的打响，遗憾的是面对这场战争我们并没有一颗趁手的弹药。 然而疫情危殆，时间紧迫，为了尽快找到合适的弹药，弹药专家们采取“老药新用”及“新药试用”的方式齐头并进，一时间抗疟药、抗流感药、抗艾滋病药等一些列药物映入眼帘，尤其抗流感药先后有奥司他韦和阿比多尔进入诊疗方案。 2月15日，新型抗流感药法匹拉韦也火速上线，很大可能是“项庄舞剑、意在新冠”吧！这一来，导致大家把目光聚焦在抗新冠疗效上，似乎忘了它们的本色，本文将回归本源，介绍它们三个的抗流感特性。 流感病毒是一种有包膜的负链RNA病毒，根据其核蛋白（nucleo protein，NP）和基质蛋白（matrix protein，MP）抗原决定簇的不同，流感病毒为甲、乙、丙、丁四个大家族(大名)。 其外层包膜嵌有3种蛋白：神经氨酸酶(NA)、植物血凝素(HA)和基质蛋白M2，因血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）有不同的亚型，决定了甲型流感病毒的小名（亚型），HA有16个亚型（H1~16），NA则有9个亚型（N1~9），种类繁多且抗原性变异发生频繁。 在流感病毒入侵宿主细胞及传播的过程中，流感病毒的复制周期主要包括以下几个阶段（图1）：
理论上作用其中任何一个环节都可以抑制病毒的感染。 知道了什么是病毒及感染机制，接下来的抗流感病毒药就好理解了。
▎阿比多尔属血凝素酶抑制剂 前面已介绍血凝素酶是流感病毒表面的一种蛋白酶，与人体细胞上的唾液酸受体结合，随后经内吞作用进入细胞内。阿比多尔可抑制血凝素酶，阻止流感病毒感染人体细胞。另外，阿比多尔还可以诱导干扰素生成，发挥广谱抗病毒作用。 ▎法匹拉韦属RNA聚合酶抑制剂 该药口服吸收后转化为具有生物活性的法匹拉韦的核苷三磷酸化物，结构与嘌呤相似，能与嘌呤竞争病毒RNA聚合酶，阻止病毒核酸复制；法匹拉韦的核苷三磷酸化物还可插入到病毒RNA链，诱发病毒的致命性突变。因此，从机制上讲，法匹拉韦对各种RNA病毒都具有潜在的抗病毒作用。 ▎奥司他韦属于神经氨酸酶抑制剂 神经氨酸酶是流感病毒表面的另一种糖蛋白酶，对已侵入人体细胞并在细胞中复制的子代病毒从细胞中释放至关重要。奥司他韦的活性代谢产物，通过抑制神经氨酸酶活性，阻止病毒从被感染的细胞中释放，从而减少流感病毒的播散。 三种药作用机制各异，相对来讲阿比多尔及法匹那韦因作用机制有一定特殊性，可能抗病毒谱更广。 ▎阿比多尔 在俄罗斯和我国应用多年来，未发现与药物相关的严重不良事件的报道，但在国内尚无儿童用药研究数据。不良事件发生率约为6.2%，主要表现为恶心、腹泻、头昏和血清转氨酶增高。 ▎法匹拉韦 法匹拉韦2014年才在日本上市，国内刚刚批准上市不良反应数据不完善，孕妇、未成年用药数据不足。主要不良反应有尿酸升高、腹泻、中性粒细胞减少、转氨酶升高等。 ▎奥司他韦 奥司他韦1999年由罗氏研发上市，在全球范围内多个国家使用，不良反应数据完善。1岁及以上儿童和孕期均可给药。主要为恶心、呕吐；有极少病例出现发红（皮疹），皮炎和大疱疹，肝炎和肝酶升高等。 总体安全性都比较好，但奥司他韦临床数据样本量大，累计时间长，近远期甚至生殖毒性更加明确，儿童人群用药数据同样比较完善。 ▎阿比多尔 在俄罗斯和中国用于预防和治疗流感已有多年，甲型流感病毒( H1N1、H2N2、H3N2、H5N1和H9N2)乙型和丙型流感病毒均表现出有效的抑制作用，目前没有发现高度耐药病毒株的出现。 体外实验中与其他抗流感药物( 金刚烷胺利巴韦林和奥司他韦) 相比较，阿比多尔对病毒复制具有相当或者更强的抑制作用，对金刚乙胺敏感和耐药的病毒株均具有强烈的抑制作用，甚至对奥司他韦耐药的病毒株也具有敏感性。包括临床实验分离出的奥司他韦耐药毒株仍有效。 ▎法匹拉韦 对甲型流感病毒（H1N1、H2N2、H3N2、H5N1、H7N2高致病性禽流感）、乙型和丙型流感病毒显示较强的抗病毒活性，国际多中心Ⅲ期临床试验以奥司他韦作为对照，法匹拉韦组和奥司他韦组表现出相似或更好的抗病毒疗效。 体外动物实验发现对耐奥司他韦的高致病性禽流感H5N1仍具有很好的疗效及对高致病性禽流感H7N9具有明显抗病毒作用。对现有耐药细胞株未显示明显的交叉耐药性。 ▎奥司他韦 神经氨酸酶抑制剂是临床使用最多的一类抗病毒药物，对甲型流感病毒（H1N1、H3N2）、乙型流感病毒显示很强的抗流感病毒活性，由于丙型流感病毒缺少真正的NA，所以这类药物只对甲和乙型病毒感染有效。 目前也有奥司他韦耐药毒株出现，但总的耐药率还是低的，应注意的是耐药毒株感染力和传播能力显著下降，因此未形成临床上明显的影响。 三药均表现出较好的抗流感病毒活性，虽然从分型来看奥司他韦对丙型无效，但目前国内主要流行的流感病毒为甲型H1N1、甲型H3N2及乙型流感病毒，从这一点讲他们临床治疗可能并无太大差异，但是奥司他韦的耐药性值得注意，法匹拉韦作为最新的抗流感药疗效上初步显示一定优势。 总的来看，就抗流感病毒而言，三种药品作用各有特色，虽然奥司他韦有耐药菌出现报道，而另外两种均在体外表现出对耐奥司他韦毒株敏感性，但研究指出奥司他韦总的耐药率还是低的，且耐药毒株感染力和传播能力显著下降，因此未形成临床上明显的影响，加上临床使用人群多，安全性数据较完善，同时适合儿童及孕妇使用，相信其作为抗流感药的主要地位短时间不会改变，至于阿比多尔和法匹拉韦的出现让临床面对丙型流感或是出现耐药毒株时多了一种选择。 然而对当前新冠肺炎治疗，奥司他韦已被暂时证实无效，另外两种是否能有一席之地，或者谁又能后来居上，还需要大规模临床实验证据。 参考文献： [1] 流行性感冒诊疗方案（2019年版）. [2] 张兴全.抗流感病毒临床药物的进展[J].中国病毒病杂志,2015,5(4):241-245. [3] 王先堃,孙 娜,陈志海.法匹拉韦抗病毒治疗研究进展[J].中国新药杂志,2019,28(15):1824-1827. [4] 赵旭,周辛波,钟武,等.抗病毒药物——法匹拉韦[J].临床药物治疗杂志,2015,13(4):16:20. [5] 魏娜,王彩霞,刘喜宝,等.抗病毒新药法匹拉韦研究进展[J].医药导报,2016,35(2):168-170. [6] 高岩,刘宗英,李卓荣.抗流感病毒药物研究进展[J].中国医药生物技术,2015,10(6):533-539. [7] 李洋,赵立.阿比多尔抗呼吸道病毒的药理作用与体外和体内疗效研究现状[J].中国临床药理学杂志,2019,35(7):1964-1968. [8] 张 菊,方峰,非核苷类抗病毒药物阿比多尔的研究进展[J].中国循证儿科杂志,2011,6(4):308-312. [9] 王矿磊,杨 飞,王博宇,等.流感病毒神经氨酸酶抑制剂的研究进展[J].中国药物化学杂志,2017,27(3):245-255. |
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