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2 型糖尿病是胰腺导管腺癌（PDAC）的危险因素之一，也可能是 PDAC 的并发疾病。值得注意的是，大约 50% 的 PDAC 患者在早期表现为 2 型糖尿病或糖耐量受损。对 2 型糖尿病患者来说，二甲双胍是最常见的降糖药物，其通过抑制肝糖原分解降低血糖，并可增强骨骼肌对胰岛素的敏感性。同时，二甲双胍的使用可能与 PDAC 患者的生存结果改善相关。然而，现有研究并未对此得出一个较为统一的结论。 二甲双胍对 PDAC 患者预后有影响吗？二甲双胍在恶性肿瘤患者中的应用如何？让我们结合一篇近期发表于 Journal of the National Cancer Institude（IF：10.3）的事后分析[1]一起学习了解。 本研究是一项针对大型 III 期随机对照试验（RCT）的事后分析，讨论了二甲双胍的使用与 PDAC 患者预后的相关性。研究纳入的患者来自 PREOPANC III 期 RCT。PREOPANC 研究旨在评估可手术胰腺癌患者接受吉西他滨新辅助放化疗（nCRT），与直接先行手术切除的利弊，研究本身即包含二甲双胍的分层分析。主要终点为总生存期（OS），定义为从确诊 PDAC 到死亡的时间。2013 年 4 月至 2017 年 7 月期间，PREOPANC III 期 RCT 中 248 例边缘性可切除或可切除的 PDAC 患者中有 164 例接受了手术切除。排除了其中 12 例无病理证实的 PDAC 和 4 例未完成基于吉西他滨的 nCRT 全疗程的患者。最终纳入 82 例术前切除患者（21 例二甲双胍，61 例非二甲双胍）和 66 例 nCRT 患者（18 例二甲双胍，48 例非二甲双胍）。二甲双胍的使用情况具有可比性。先行手术切除的 PDAC 患者中，使用二甲双胍的患者 OS 明显获益所有患者的中位随访时间为 73 个月。先行手术切除的患者中，二甲双胍组中位 OS 29 个月（95%CI：23-46），5 年 OS 率为 19%，而非二甲双胍组中位 OS 14 个月（95%CI：11-19），5 年 OS 率为 5%。nCRT 组未观察到类似的情况（中位 OS：32 vs. 30 个月）。单因素 COX 比例风险模型证实了结果。先行手术切除组使用二甲双胍可显著改善 OS（HR=0.46；95%CI：0.26-0.79；P.adj=0.010），而 nCRT 组无差异（HR=1.67；95%CI：0.92-3.05；P.adj=0.53）。多因素分析校正了「 切除类型（R）」和「 接受吉西他滨周期数 」的潜在混杂因素后，证实二甲双胍是先行手术切除组 OS 的有利预后因素（HR=0.56；95%CI：0.32-0.99；P.adj=0.047）。近年来，关于二甲双胍的基础及临床研究证实其具有辅助抗肿瘤及增强化疗药物敏感性的作用，可以降低多种恶性肿瘤的发病率及死亡率，且作用机制与其他抗肿瘤药物不同，为肿瘤的辅助治疗提供了新思路。通过激活腺苷-磷酸活化蛋白激酶 (AMP-activated protein kinase，AMPK)，刺激细胞产生细胞自噬、凋亡及焦亡，直接抑制肿瘤的发生、发展； 通过参与体内多种代谢过程，抑制糖原分解和肝糖原异生，促进外周组织利用葡萄糖，增加胰岛素受体的数量和亲和力，改善胰岛素抵抗，降低胰岛素样生长因子 1（IGF-1）水平，抑制 IGF-1R/PI3K/AKT/mTOR 信号转导通路，减少低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）修饰，间接降低肿瘤的发生风险，延缓肿瘤的发生、发展； 抑制肿瘤相关炎症，影响肿瘤代谢状态、肿瘤血管生成、肿瘤相关成纤维细胞（CAF）、肿瘤相关免疫细胞等肿瘤相关微环境来抑制肿瘤生长、增殖和转移，从而降低肿瘤的发生风险，延缓肿瘤进展。
多项研究表明，二甲双胍单药或联合放化疗可以降低多种恶性肿瘤的复发率、转移率、肿瘤相关性死亡率及全因死亡率，提高肿瘤患者的生存率。二甲双胍可用于非糖尿病的多囊卵巢综合征患者，单独使用也不增加低血糖的发生风险。其胃肠道反应多为一过性，不会导致肾脏损害，长期使用不增加高乳酸血症和乳酸酸中毒的风险。二甲双胍还可用于预防肥胖人群发生乳腺癌和子宫内膜癌，减少结直肠息肉患者进展为结直肠癌的风险。但我国尚未在说明书层面批准二甲双胍用于非糖尿病患者。 肿瘤患者，在明确诊断糖尿病前期（空腹血糖 ≥6.1 mmol/L 或 7.8 mmol/L≤ 糖负荷后 2 h 血糖 <11.1 mmol/L）或明确诊断糖尿病时，在排除二甲双胍使用禁忌证后，推荐尽早开始二甲双胍治疗（中等质量证据，强推荐）；未开始二甲双胍治疗的 T2DM 患者，在发现肿瘤初期，排除二甲双胍使用禁忌证后，推荐尽早开始二甲双胍治疗，已开始二甲双胍治疗的 T2DM 患者，在发现肿瘤初期，推荐继续使用二甲双胍治疗（中等质量证据，强推荐）。二甲双胍可使 HCT1116 和 SW480 细胞系对伊立替康诱导的细胞毒性敏感，并将细胞周期阻断在 G1 期和 S 期。一项 II 期单臂临床试验[3]显示，患者口服二甲双胍 2500 mg/d+静脉注射伊立替康治疗后， 二甲双胍联合伊立替康治疗患者的无进展生存期（PFS）延长，且安全性良好，这可能与二甲双胍提高了伊立替康敏感性有关。 在联合用药方面，一项对新诊断的慢性期髓性白细胞（CML）患者的观察性研究显示，二甲双胍组和非二甲双胍组患者达到细胞遗传学完全缓解（CCyR）的比例分别为 100% 和 73.6%，两组患者达到主要分子缓解（MMR）和完全分子缓解 (CMR) 的比例相近。与非二甲双胍组相比，二甲双胍组实现 MMR 和 CMR 的中位时间更短（11.1 vs 19.5 个月；37.4 vs NR），表明二甲双胍联合口服酪氨酸激酶抑制剂治疗可增加 CML 患者达到 CCyR 的比例，缩短到 MMR 和 CMR 的时间[4]。 推荐恶性肿瘤合并糖尿病患者化疗时联合小剂量起始二甲双胍治疗，同时密切监测肝肾功能和不良反应（中等质量证据，强推荐）。一项肝细胞癌患者的回顾性队列研究纳入 217 例无法手术进行放疗的肝癌患者，将患者分为二甲双胍组（n=19）和非二甲双胍组（n=198）。倾向评分匹配队列（n=76）中，二甲双胍组的 2 年 OS 率高于非二甲双胍组（76% vs. 37%， p=0.022）。调整后的 COX 比例风险模型显示，二甲双胍显著降低患者死亡风险（HR.adj=0.361；95%CI：0.139-0.935）[5]。 最近一项 I 期临床实验纳入了非糖尿病下咽鳞状细胞癌患者，根据改进的毒性概率区间设计，逐步增加二甲双胍和同步放化疗（CRT）的剂量。二甲双胍剂量包括每日 2000 mg、2550 mg 和 3000 mg，联合顺铂 100 mg/m2 q21d 和标准放疗。中位随访 19 个月后，1 年 OS 和 PFS 率均为 90%。2 年 OS 和 PFS 率分别为 90% 和 84%。该研究是第一个探索二甲双胍联合 CRT 的 I 期试验，其结果令人鼓舞，目前 II 期临床试验中正在进行中[6]。恶性肿瘤合并糖尿病患者放疗时联合最大可耐受剂量的二甲双胍，同时密切监测肝肾功能和不良反应（中等质量证据，强推荐）。表 2：正在进行和最近完成的未发表的使用二甲双胍、放疗+/-化疗的临床试验
- 中度和严重肾衰竭或肾功能不全：肌酐清除率（CrCl）<45 mL/min 或估算的肾 小球滤过率（eGFR）<45 mL/（min · 1.73 m2）；
- 可造成组织缺氧的疾病（尤其是急性或慢性疾病的恶化），如失代偿性心力衰竭、呼吸衰竭、近期发作的心肌梗死、休克；
- 急性或慢性代谢性酸中毒，包括有或无昏迷的酮症酸中毒（需用胰岛素治疗）；
二甲双胍常见不良反应包括腹泻、恶心、呕 吐、胃胀、乏力、消化不良、腹部不适及头痛， 多发生于治疗早期，多数患者可耐受。随着治疗时间的延长，上述不良反应可基本消失。小剂量开始，逐渐增加剂量或改用二甲双胍缓释制剂是减少不良反应的有效方法。 [1] Casper W.F. van Eijck, MSc, Disha Vadgama, MSc, Casper H.J. van Eijck, et al. Metformin boosts anti-tumor immunity and improves prognosis in upfront resected pancreatic cancer: an observational study[J] J Natl Cancer Inst. 2024 Mar 26:djae070. doi: 10.1093/jnci/djae070.[2] 中国抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会. 二甲双胍辅助治疗合并 2 型糖尿病的恶性肿瘤患者的专家共识 [J] 中华癌症杂志.2022 年第 32 卷第 11 期.[3] BRAGAGNOLI A C, ARAUJO R L C, FERRAZ M W, et al. Metformin plus lrinotecan in patients with refractory colorectal cancer: a phase 2 clinical trial[J]. Br J Cancer, 2021, 124(6):1072-1078.[4] Pokorny, R.; Stenehjem, D.D.; Gilreath, J.A. Impact of metformin on tyrosine kinase inhibitor response in chronic myeloid leukemia. J. Oncol. Pharm. Pr. 2022, 28, 916–923.
[5] Jang, Won Il et al. Survival Advantage Associated with Metformin Usage in Hepatocellular Carcinoma Patients Receiving Radiotherapy: A Propensity Score Matching Analysis.[J] Anticancer research vol. 35,9 (2015): 5047-54.
[6] Gulati, Shuchi et al. Phase 1 dose-finding study of metformin in combination with concurrent cisplatin and radiotherapy in patients with locally advanced head and neck squamous cell cancer.[J] Cancer vol. 126,2 (2020): 354-362. doi:10.1002/cncr.32539.[7] Benjamin Chevalier 1, David Pasquier 2, Eric Felix Lartigau, et al. Metformin: (future) best friend of the radiation oncologist? [J] Radiother Oncol. 2020 Oct:151:95-105. doi: 10.1016/j.radonc.2020.06.030. Epub 2020 Jun 25.
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