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结直肠癌目前是我国第二大高发恶性肿瘤和第四大致死性肿瘤（图1），并且其全癌种标化发病率和全癌种标化死亡率仍在升高。全球范围内，结直肠癌的疾病负担形势也十分严峻。不过，在欧美等传统的结直肠癌高疾病负担国家，结直肠癌的发病率和死亡率已出现下降趋势。这其中，结直肠癌的筛查和预防功不可没。在“2024年西郊会议暨消化健康发展高峰论坛”上，上海交通大学医学院附属仁济医院房静远教授就“结直肠癌的筛查和预防”作特邀报告，介绍领域最新进展。本文整理报告主要内容，以飨读者。
  图1 2022年中国恶性肿瘤发病和死亡情况 (发病前五位的恶性肿瘤为肺癌、结直肠癌、甲状腺癌、肝癌、胃癌；死亡前五位的恶性肿瘤为肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、食管癌) 结直肠癌的筛查 我国结直肠癌筛查工作虽较发达国家起步略晚，但国家给予了高度重视，政府层面的结直肠癌筛查工作已在上海、天津、广州等地开展了10余年，发现了大量的早癌病例。 结直肠癌高风险人群的定义 具有结直肠癌高风险因素的人群应加强对结直肠癌的筛查。不同学会组织对“结直肠癌高风险人群”的定义有着细微差别，而我国主要参考的定义为“符合以下任意一条者”：
为更精确和个性化地评估个体的结直肠癌发病风险，当前还开发了多种风险分层系统。例如，“亚太结直肠癌风险评分”包括年龄、性别、家族史及吸烟等指标（改良版评分增加了“BMI”指标），对每个指标赋予一定的权重，根据总得分判断结直肠癌风险。 房教授提醒大家，还要注意到遗传因素和环境因素对结直肠癌风险的影响，尤其是其中可被修正的因素。它们有些起到保护作用，如体育活动、健康饮食、某些药物，而有些则带来更高的风险，如吸烟、饮酒、不健康食品、肥胖等。 结肠镜检查及结肠腺瘤摘除后的随访与监测 结肠镜仍是结直肠癌筛查普遍应用的金标准。但结肠镜检查正常或发现腺瘤并予以摘除后，患者也不能高枕无忧。有统计显示，肠镜摘除腺瘤后5年，出现腺瘤复发/异时性腺瘤的风险超过80%。因此，还需结合个体的结直肠癌风险和腺瘤特征等因素，定期行结肠镜监测和随访，以及时发现腺瘤复发或异时性结肠腺瘤（癌）。房教授介绍了美国、英国、亚太的相关指南（图2-图4）。  图2 美国结直肠癌多协会特别工作组肠镜随访监测腺瘤推荐意见  图3 英国消化学会新生物切除后肠镜监测共识  图4 亚太结直肠癌筛查共识更新版（2014）结肠镜检查后的筛查间隔 房教授指出，就结肠腺瘤摘除术后的肠镜监测间隔来看，欧美、亚太指南的意见较我国现行政策相对宽松。我国常建议在术后1年复查肠镜，这与我国患者的意愿也比较相符。但对于锯齿状病变，各指南意见不约而同地强调需在术后1年复查肠镜。这是因为锯齿状病变BRAF突变频率高、转移可能性大，而且内镜下往往呈扁平状，容易漏诊，故需加强重视。 其他结直肠癌筛查方法 当前围绕结直肠癌筛查和早期诊断标志物的研究很多，新的标志物层出不穷，房教授重点介绍了几种在他看来更具参考价值，富有临床应用前景的研究进展，如粪便肠菌检测（具核梭杆菌、共生梭菌）、多靶点粪便隐血试验和DNA检测技术、长非编码RNA等。 粪便肠菌 该领域我国学者的贡献良多。沈祖尧教授团队发现高丰度具核梭杆菌可以早期预警结肠癌和进展性腺瘤的发生，有助于提高便隐血试验的诊断性能。房静远教授团队基于多中心临床队列研究，发现粪便共生梭菌的相对丰度对早期及进展期结直肠癌具有无创预警作用，并验证了联合检测共生梭菌、血清癌胚抗原和FIT，有更强的预警效力。 多靶点粪便隐血试验和DNA检测 多靶点粪便FIT-DNA检测技术是通过检测粪便脱落细胞中的DNA突变并联合经典的免疫法粪便隐血试验（FIT），发现肠癌高风险人群。利用该技术的KRAS基因突变及BMP3/NDRG4基因甲基化和便隐血联合检测试剂盒是国内首个结直肠癌早筛产品，能够多维度地覆盖肠道病变的关键信号，提高筛查率。  房教授指出，在结直肠癌发生的三条途径，腺瘤-癌途径、炎-癌途径和锯齿状病变途径中，KRAS基因突变都参与其中，因此对这一靶点的检测有着重要的意义。另一方面，作为筛查产品，需要有很高的临床灵敏度和阴性预测值，这一点在相关的大规模前瞻性临床注册研究中也得到了充分证实。目前，多靶点粪便FIT-DNA检测技术已得到多个权威指南的推荐，推荐应用于无症状人群结直肠肿瘤的早诊筛查，筛查周期为每1~3年1次。 长非编码RNA（LncRNA） lncRNA是长度超过200个核苷酸的非蛋白质编码RNA家族的成员，参与调节细胞凋亡、细胞增殖和免疫应答相关基因和蛋白质的表达。结肠癌发展过程中，某些lncRNA在结肠组织和外周血样本中的表达水平存在变化，因此对结肠癌的早期诊断和预后预测、复发倾向判断等都有潜在应用价值。 结直肠癌的预防 严格意义上，结直肠癌的预防手段包括化学预防、筛查与早诊、内镜下摘除腺瘤并随访、调节饮食、减重等。按目的不同，预防又可分为一级预防（用于腺瘤发生前，目的是预防腺瘤发生）和二级预防（用于腺瘤摘除术后，目的是预防腺瘤复发）。  图5 大肠癌的一级预防环节 一级化学预防 1. 叶酸 房教授团队一项历时5年的前瞻性随机对照多中心临床研究发现：基线无腺瘤人群每日服用1 mg叶酸，3年后全部腺瘤的发生率减少48.6%，高危腺瘤发生率降低62.5%。该研究首次证实了可通过补充叶酸来对大肠腺瘤进行一级预防。 2. 阿司匹林 大量研究显示阿司匹林能减少结直肠腺瘤初发，有效预防结直肠癌，但考虑到其消化道黏膜损伤等不良反应，长期、大规模应用时需平衡风险，并且最佳用药剂量、用药时机等都还需要更进一步的探索。 3. 他汀 研究提示他汀类药物的使用与降低结直肠癌发病率之间存在关联。房教授团队研究发现，他汀抑制宿主色氨酸分解代谢，使肠道内的色氨酸浓度增加，从而上调罗伊氏乳杆菌（依赖色氨酸）的丰度。该菌可通过自身的ArAT酶分解代谢色氨酸产生吲哚-3-乳酸，后者通过靶向RORγt而抑制Th17细胞分化，从而预防结肠癌。 腺瘤摘除后再发的化学预防 1. 盐酸小檗碱（黄连素） 房教授牵头的多中心、随机双盲、安慰剂对照研究发现，盐酸小檗碱能安全有效地降低结直肠腺瘤复发的风险，可作为息肉切除术后化学预防的一种选择。研究中，腺瘤完全切除术后半年内的患者开始服用盐酸小檗碱0.3 g，每日两次，随访期间进展性腺瘤的再发风险下降了48%（OR值为0.52），非进展性腺瘤的再发风险下降了34%（OR值为0.66）。 2. 钙和（或）维生素D 流行病学和临床前数据表明，较高的维生素D血清水平以及较高的维生素D和钙摄入量可降低结直肠癌的风险。但一项随机、双盲、安慰剂对照试验的结果却显示，补充维生素D和（或）钙均不能显著降低大肠腺瘤摘除术后3~5年的再发风险。对于后者，学术界有很多不同的声音，认为较短的随访时间、其他营养素的摄入、腺瘤类型、人群特征等因素都可能会对结果产生干扰，故需谨慎解读研究结果。 3. 二甲双胍 日本一项多中心、双盲、安慰剂对照、随机III期试验研究发现，在不伴糖尿病的患者中，小剂量二甲双胍能够预防结直肠腺瘤摘除术后异时性腺瘤或息肉的发生。不过该研究时间较短、样本量较小，还无法据此得出明确的结论。 调控环境因素预防结直肠癌：饮食、肠道微生态 前文提到，一些保护性因素可能有利于预防肠癌，因此有观点提出结直肠癌的预防应从多角度入手，包括饮食、肠道微生态以及其他环境因素的调控等，但这方面的干预性研究当前还比较匮乏。还有学者认为当前早发结肠癌的发病率越来越高与过多摄入乳化剂、反式脂肪酸、丙烯酰胺、亚硝酸盐等脱不了干系，建议对饮食加以控制。 肠道微生态是结肠癌诊治的新靶点，近年来受到极大关注。房教授团队发现双歧杆菌可分泌尿素酶，干预尿素循环从而抑制巨噬细胞M2极化，减少JAK/STAT通路的活化和多胺的生成，从而阻断结直肠癌的发生，提示双歧杆菌可能有预防结直肠癌的作用。肠道具核梭杆菌丰度不仅可作为结直肠癌的诊断标志物，还对结肠癌化疗耐药和免疫治疗耐药有早期预测作用，并且与患者的预后也有一定关联。此外，粪菌移植、补充益生菌-益生元或饮食干预消除致病菌的方法能否帮助预防结直肠癌，也备受期待。 参考文献： 1. https://finance.sina.com.cn/stock/med/2024-02-14/doc-inahywnk4247937.shtml 2. Sung JJY, Wong MCS, Lam TYT, et al. A modified colorectal screening score for prediction of advanced neoplasia: A prospective study of 5744 subjects. J Gastroenterol Hepatol. 2018;33(1):187-194. 3. Dekker E, Tanis PJ, Vleugels JLA, Kasi PM, Wallace MB. Colorectal cancer. Lancet. 2019;394(10207):1467-1480. 4. Gupta S, Lieberman D, Anderson JC, et al. Recommendations for Follow-Up After Colonoscopy and Polypectomy: A Consensus Update by the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer. Gastroenterology. 2020;158(4):1131-1153.e5. 5. Rutter MD, East J, Rees CJ, et al. British Society of Gastroenterology/Association of Coloproctology of Great Britain and Ireland/Public Health England post-polypectomy and post-colorectal cancer resection surveillance guidelines. Gut. 2020;69(2):201-223. 6. Sung JJY, Ng SC, Chan FKL, et al. An updated Asia Pacific consensus recommendations on colorectal cancer screening. Gut 2015;64:121–32. 7. 国家消化系统疾病临床医学研究中心(上海),国家消化道早癌防治中心联盟,中华医学会消化内镜学分会,等. 中国早期结直肠癌筛查流程专家共识意见(2019,上海)[J]. 中华医学杂志,2019,99(38):2961-2970. 8. Wong SH, Kwong TNY, Chow TC, et al. Quantitation of faecal Fusobacterium improves faecal immunochemical test in detecting advanced colorectal neoplasia. Gut. 2017;66(8):1441-1448. 9. Wong SH, Yu J. Gut microbiota in colorectal cancer: mechanisms of action and clinical applications. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(11):690-704. 10. Xie YH, Gao QY, Cai GX, et al. Fecal Clostridium symbiosum for Noninvasive Detection of Early and Advanced Colorectal Cancer: Test and Validation Studies [published correction appears in EBioMedicine. 2018 Feb 20;:. Sun, Xiao-Ming [corrected to Sun, Xiao-Min]]. EBioMedicine. 2017;25:32-40. 11. 国家药品监督管理局医疗器械审评中心. KRAS基因突变及BMP3/NDRG4基因甲基化和便隐血联合检测试剂盒（PCR荧光探针法-胶体金法）注册技术审评报告[EB/OL]. https://www.//xwdt/shpbg/20201112105300335.html 12. 李怡玲,关旭,窦利州,等. 粪便多靶点DNA与粪便潜血联合检测技术对结直肠癌早诊早筛的诊断价值分析[J]. 中华医学杂志,2022,102(33)：2607-2613. 13. 中华医学会肿瘤学分会早诊早治学组.中国结直肠癌早诊早治专家共识(2023版)[J].中华医学杂志,2023,103(48):3896-3908. 14. Galamb O, Barták BK, Kalmár A, et al. Diagnostic and prognostic potential of tissue and circulating long non-coding RNAs in colorectal tumors. World J Gastroenterol. 2019;25(34):5026-5048. 15. Gao QY, Chen HM, Chen YX, et al. Folic acid prevents the initial occurrence of sporadic colorectal adenoma in Chinese older than 50 years of age: a randomized clinical trial. Cancer Prev Res (Phila). 2013;6(7):744-752. 16. Chen YX, Gao QY, Zou TH, et al. Berberine versus placebo for the prevention of recurrence of colorectal adenoma: a multicentre, double-blinded, randomised controlled study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(3):267-275. 17. Drew DA, Cao Y, Chan AT. Aspirin and colorectal cancer: the promise of precision chemoprevention. Nat Rev Cancer. 2016;16(3):173-186. 18. Baron JA, Barry EL, Mott LA, et al. A Trial of Calcium and Vitamin D for the Prevention of Colorectal Adenomas. N Engl J Med. 2015;373(16):1519-1530. 19. Zhang X, Giovannucci E. Calcium and Vitamin D for the Prevention of Colorectal Adenomas. N Engl J Med. 2016;374(8):791. 20. Higurashi T, Hosono K, Takahashi H, et al. Metformin for chemoprevention of metachronous colorectal adenoma or polyps in post-polypectomy patients without diabetes: a multicentre double-blind, placebo-controlled, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016;17(4):475-483. 21. Hofseth LJ, Hebert JR, Chanda A, et al. Early-onset colorectal cancer: initial clues and current views [published correction appears in Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020 Aug;17(8):517]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020;17(6):352-364. 22. Song M, Chan AT, Sun J. Influence of the Gut Microbiome, Diet, and Environment on Risk of Colorectal Cancer. Gastroenterology. 2020;158(2):322-340. 23. Chen H, Tong T, Lu SY, et al. Urea cycle activation triggered by host-microbiota maladaptation driving colorectal tumorigenesis. Cell Metab. 2023;35(4):651-666.e7. 24. Yu T, Guo F, Yu Y, et al. Fusobacterium nucleatum Promotes Chemoresistance to Colorectal Cancer by Modulating Autophagy. Cell. 2017;170(3):548-563.e16. 25. Mima K, Nishihara R, Qian ZR, et al. Fusobacterium nucleatum in colorectal carcinoma tissue and patient prognosis. Gut. 2016;65(12):1973-1980. 26. Gupta A, Khanna S. Fecal Microbiota Transplantation. JAMA. 2017;318(1):102. 27. Wang X, Gibson GR, Sailer M, Theis S, Rastall RA. Prebiotics Inhibit Proteolysis by Gut Bacteria in a Host Diet-Dependent Manner: a Three-Stage Continuous In Vitro Gut Model Experiment. Appl Environ Microbiol. 2020;86(10):e02730-19. Published 2020 May 5. |
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