Lancet N：卒中后吞咽困难治疗新进展（三）

神经刺激

为了诱导吞咽网络神经可塑性的变化，已经开发了不同的外周和中枢神经刺激方法（procedures）。这些变化可能会改善卒中后的吞咽功能（Panel2）。

Panel2.神经刺激的方法：

无创脑刺激

·经颅直流电刺激（Transcranial direct current stimulation，tDCS）和重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是无创的脑刺激方法。

·tDCS，通过电极，电流施加在颅骨上，可逆地影响皮层的兴奋性。具体效果取决于电极放置的极性。阳极刺激增加皮层兴奋性，阴极刺激降低皮层兴奋性。

·rTMS，放置在头皮上的线圈产生磁场。不同频率的磁场具有促进或降低皮层兴奋性的作用。高频rTMS（如＞5 Hz）通常会增强皮层活动，而低频rTMS则会降低皮层活动。

·除了用于吞咽困难康复外，这些方法还用于调节各种神经和精神疾病中的大脑活动。

口咽外周刺激方法

·咽部电刺激（Pharyngeal electrical stimulation，PES）和神经肌肉电刺激（neuromuscular electrical stimulation，NMES）是对咽部和吞咽肌肉的外周刺激。

·PES，通过导管，电流施加到咽下部的粘膜，进行感觉刺激。

·NMES应用于颈部区域，通过经皮刺激轴突运动或感觉神经末梢和肌肉纤维来激活参与吞咽功能的神经或肌肉。

·尽管外周神经刺激方法的确切机制尚未完全阐明，但据信这些技术可能对整个吞咽网络产生次级（secondary）调节作用。

鉴于需要进一步的临床验证和新证据的出现，建议在临床试验环境中优先使用这些神经刺激方法。

经颅直流电刺激

各种荟萃分析探讨过经颅直流电刺激（Transcranial direct current stimulation，tDCS）对脑卒中吞咽康复的疗效，这些分析表明tDCS对吞咽功能有积极作用。在亚组分析中，发现不同刺激部位的疗效存在差异。在一项荟萃分析中，发现同侧、对侧或双侧阳极（兴奋性）刺激有积极作用，只是对侧受到刺激时的效果比同侧受到刺激更大。在另一项荟萃分析中，发现只有对侧兴奋性刺激才能改善吞咽困难。相比之下，一项荟萃分析得出结论，同侧刺激比对侧刺激的效果更明显。还有荟萃分析没有发现差异。个别研究表明，tDCS对脑干卒中患者的吞咽困难也有积极影响。这些患者吞咽功能的改善可能是通过促进皮层神经可塑性介导的。

重复经颅磁刺激

各种荟萃分析得出结论，重复性经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）可以改善吞咽功能。在亚组分析中，报告了刺激特定位置或卒中所在半球的疗效没有差异，或与对侧刺激相比同侧高频刺激的疗效更大。此外，随机对照试验的结果表明，小脑刺激也可以改善吞咽困难，rTMS的治疗效果可能受到皮质球束结构完整性的调节。

神经肌肉电刺激

一些荟萃分析表明，神经肌肉电刺激对吞咽功能有治疗作用。一项针对韩国31名卒中患者的研究调查了不同的电极放置方案。结果表明，与垂直放置电极相比，水平放置在舌骨上和舌骨下肌肉上的电极获得了最佳的治疗效果。在一项针对26名韩国患者的研究中，与舌骨下电极放置相比，舌骨上患者的渗透和吸入更少。在另一项纳入了40名患者的韩国试验中，通过视频荧光镜吞咽检查进行评估，接受咬肌和舌骨上肌肉刺激的组与单独接受舌骨上肌刺激的组之间的总体吞咽困难严重程度没有差异。

咽部电刺激

一项纳入了六项随机对照试验的荟萃分析显示，咽部电刺激可改善吞咽功能，并可增加拔除鼻饲管的比例。另一项荟萃分析纳入了五项研究，发现咽部电刺激对吞咽功能产生了积极影响，只是差一点才能达到统计学显著性阈值。尽管如此，来自两项研究针对气管切开患者的数据显示，咽部电刺激有利于拔除气管切开套管。另外两项荟萃分析（每项分析都有两项研究中的数据）没有确定咽部电刺激的治疗效果（未考虑拔除气管套管）。相反，纳入了八项评估气管切开和非气管切开患者的研究的荟萃分析，报告了咽部电刺激对吞咽困难的统计学显著改善，而拔管成功被认为是一种治疗效果。因此，在评估咽部电刺激的治疗效果时，区分危重气管切开患者和病情较轻的非气管切开患者至关重要。根据这一发现，一项纳入了卒中后气管切开的欧洲多中心随机对照试验显示干预组的拔管率（达到49%）高于对照组（9%），具有统计学意义。在另一项德国试验中，纳入了60名卒中患者，这些患者在拔管后4小时内接受刺激治疗，与假刺激相比，咽部电刺激与拔管后吞咽困难的改善、肺炎发病率的降低、出院时管饲需求的减少以及住院时间的缩短有关。

总之，许多随机对照试验研究了神经刺激的方法，表明其对吞咽功能有积极影响。对其他重要结局参数的影响，如吸入性肺炎、管饲或死亡率，很少报道。此外，哪种方法最适合哪些患者群体，仍然是一个问题。两项比较不同神经刺激方法效果的荟萃分析得出结论，rTMS对吞咽功能的影响最大，排在神经肌肉电刺激和tDCS前面，而对咽部电刺激没有显示出统计学上的显著影响。与这一发现一致，另一项侧重于tDCS和rTMS的荟萃分析显示rTMS治疗效果最好。一项荟萃分析还显示rTMS的效果最好，其次是咽部电刺激和tDCS，而没有分析神经肌肉电刺激。咽部电刺激疗效差异的一个原因是，除了关注吞咽评分外，后一项meta分析还将拔除气切套管作为结局参数。在同一荟萃分析中，根据刺激定位调查了无创脑刺激的效果。双侧刺激效果最大。对于单侧刺激，tDCS和rTMS的结果是不同的，rTMS对同侧的影响更大，而tDCS仅对对侧的影响具有统计学意义。一项针对土耳其40名卒中患者的试验表明，rTMS联合神经肌肉电刺激可以产生额外的积极治疗反应。产生部分矛盾结果的原因可能是由于研究方案的刺激频率、部位、刺激目标、持续时间和重复次数的差异，以及研究队列的不同造成的。此外，作为吞咽困难的恢复机制，补偿性神经可塑性存在不同的理论模型甚至部分矛盾的理论模型，所以才发展了不同的刺激方案（图2）。由于部分数据相互矛盾，需要进一步研究。

图2：单侧卒中后吞咽困难恢复的假设模型及其相应的无创脑刺激方案。在健康的大脑中，吞咽的大脑活动位于感觉运动皮层和小脑的两侧（从绿色到黄色的彩色区域，活性逐渐增加）。在对侧代偿模型中，单侧卒中后吞咽网络被破坏（红色同心圆）。根据该模型，吞咽功能的恢复基本上是由对侧半球的神经可塑性驱动的。因此，兴奋性对侧刺激可促进吞咽困难的康复。在半球间抑制模型中，对侧半球对同侧半球施加抑制。因此，根据该模型，对侧半球的抑制性刺激或同侧半球的兴奋性刺激可以促进吞咽困难的恢复。在神经机能联系不能模型中，随着整个网络的崩溃，卒中病变会导致吞咽网络的广泛崩溃。根据该模型，在这些情况下，双侧兴奋性刺激或小脑的兴奋性刺激可以促进吞咽网络的恢复：

从实用的角度来看，并考虑到各种方法在方法学上的优缺点，可以进一步得出其适用于某些患者的结论：咽部电刺激特别适用于卒中、咽感觉减退和吞咽反射延迟的气管切开患者。TDCS和神经肌肉电刺激可以作为行为干预的辅助治疗方法。相比之下，rTMS作为行为干预的辅助手段，在技术上要求很高，通常需要转运到专门的设施中。因此，它可以考虑用于病情严重但稳定的患者。

结论和展望

吞咽困难在卒中患者中非常普遍，并可能与严重并发症有关。卒中后吞咽困难的早期治疗对于降低死亡率和提高患者的生活质量至关重要。有各种基本疗法可供选择，应大规模应用（在所有环境中）。此外，还有一些疗效证据越来越多的附加疗法需要进一步探索，特别是在临床试验环境中。

在治疗上，既定的基本干预措施主要旨在避免吞咽困难的并发症，而不是针对吞咽功能本身。其中一些干预措施旨在改善口腔健康，减少口腔中呼吸道病原体的负荷。调整食团稠度的饮食干预以吞咽安全为目标，旨在防止误吸，并用于早期吞咽训练。监测营养状况和补充剂或经口或肠内营养可以预防营养不良。此外，有几种行为治疗练习方法具有补偿机制，或旨在长期改善吞咽功能。已经开发了触发和促进神经可塑性的不同刺激方法。这些方法包括直接脑刺激，如tDCS或rTMS，也包括外周刺激干预，如神经肌肉或咽部电刺激。几项研究显示了有希望的结果，有证据表明这些方法可以改善吞咽功能。然而，探索这些方法对其他临床结局（如肺炎、功能性结果或死亡率）的高质量研究很少。除了神经刺激外，药物（尤其是辣椒素）也显示出了有希望的结果，表明药理学感觉刺激促进了吞咽功能或咳嗽的改善。图3显示了根据卒中入院时间量身定制的吞咽困难治疗的关键管理选项。

图3.吞咽困难的全面管理。由于疾病早期并发症率很高，在吞咽困难的急性期以预防并发症为主的保护措施占主导地位。由于患者可能会从吞咽困难中恢复，因此应通过鼻胃管提供肠道营养。在急性期后和慢性期，应使用所有吞咽困难疗法，包括改善吞咽功能恢复的措施。慢性吞咽困难患者的肠道营养可以通过PEG提供。在慢性期应谨慎使用饮食措施，因为长期使用有副作用的风险。PEG=经皮内镜胃造口术：

对于吞咽困难康复，吞咽网络的部位、方向性和半球协调性尚不完全清楚。知识的缺乏限制了神经调控程序的优化，产生了各种刺激方案，所以引起研究结果的不一致。此外，谁可以或应该进行这些干预也缺乏数据，担心风险，比如tDCS和rTMS诱导癫痫发作，监管障碍和制药行业缺乏兴趣，这些因素阻碍了进一步的发展。然而，从机制的角度来看，考虑到吞咽的双中心特征，神经可塑性介导的康复潜力特别高。更详细地了解吞咽困难康复中的中枢控制和神经可塑性将推动神经刺激的进一步改进。为此，临床联合神经影像学研究将是至关重要的。

此外，基于证据的疗法进入到临床实践中，是至关重要的。在这种情况下，越来越多的仪器诊断使临床医生能够描述吞咽困难患者的表现，从而深入了解吞咽障碍的机制模式。值得注意的是，与幕上梗死患者相比，在延髓卒中患者中观察到的吞咽困难通常表现为梨状窦中聚集性残留物。这种独特的特征可能归因于食道上括约肌的过度收缩所致。对于具有这种特殊病因的患者，采取针对性的干预措施（例如手术干预措施），比如减轻食道上括约肌的高收缩性可以带来临床益处。除了描述吞咽困难的表现外，未来可能会对吞咽困难的个体原因进行更详细的探索。这种细致入微的探索将对制定适当的治疗干预措施发挥关键作用。因此，年龄相关的吞咽功能变化可能发生在吞咽困难之前。因此，肌肉减少和吞咽肌量减少已被确定为卒中后吞咽困难的关键机制。具体而言，对于卒中后7天以上发生的延迟吞咽困难，肌肉减少可能是主要的吞咽困难机制。对于因肌肉减少所致吞咽困难，全身肌肉计划可能对吞咽困难康复有效，正如日本一项对148名患者的回顾性研究所表明的那样，该研究发现改善食物摄入水平与椅子站立练习的频率之间存在关联。因此，未来的研究应该考虑到吞咽困难的原因和机制，促进个性化治疗。加强吞咽困难治疗，减少并发症，降低死亡率，提高大多数患者的生活质量。

（完）

文献出处：

Lancet Neurol

. 2024 Apr;23(4):418-428. doi: 10.1016/S1474-4422(24)00053-X.

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