多系统萎缩诊断标准解读

多系统萎缩(MSA)是一种成年起病的严重的神经系统退行性疾病，临床表现为进展性自主神经功能衰竭和帕金森症状、小脑症状的不同组合^[1]，病理生理学以纹状体和橄榄脑桥小脑系统中胶质细胞包涵体形成和神经元丢失为主要表现。自2008年第二版MSA诊断标准应用以来，在临床研究中得到广泛认可，但对早期MSA的诊断缺乏敏感性。两项临床病理研究表明，由于MSA与帕金森病(PD)、进行性核上性麻痹(PSP)、路易体痴呆(dDLB)早期临床表现有很多重叠，通过尸检证明MSA诊断标准的准确性并不理想(62%～78.8%)^[2]；而且初次就诊时，按第二版MSA诊断标准诊断为可能的MSA的敏感性为41%，很可能的MSA的敏感性仅为18%^[3]。由于第二版MSA诊断标准敏感性较差，特异性低于最佳水平，特别是在疾病早期，将许多早期MSA患者排除在潜在疾病修饰治疗药物的临床试验之外^[4]，因此，国际帕金森病及运动障碍协会(MDS)MSA研究组开发了第三版MSA诊断标准，首次提出前驱期MSA的诊断标准，目的是临床实践中提高诊断的准确性，尤其是在疾病的早期，提高临床试验的入组率，并通过诊断标志物的验证促进研究，这将更有利于患者护理和咨询、疾病修饰治疗临床试验的招募以及诊断工具的开发和验证^[1,5]。现将第三版MDS-MSA诊断标准解读如下。

第三版诊断共识中^[1]，MDS对MSA的诊断标准定义了4个级别的诊断确定性，分别为：神经病理学确诊的MSA，临床确诊的MSA，临床很可能的MSA和可能的前驱期MSA，见表1。与第二版诊断共识^[6]相比，神经病理学确诊的MSA取代了确诊的MSA，但诊断标准不变。临床确诊的MSA对应第二版很可能的MSA的诊断水平，即确保最大的特异性和可接受的敏感性，又满足了临床工作者和患者对诊断确定性的需求。临床很可能的MSA对应第二版可能的MSA的诊断水平，旨在平衡诊断的敏感性和特异性。第三版MSA诊断标准引入了一个新的研究类别，即可能的前驱期MSA，其特异性非常低，旨在捕捉超早期的MSA患者，随着新研究的开展，特别是来自前瞻性和生物标志物研究，诊断标准将得到持续的更新和完善。

MSA的分型，仍与第二版保持一致，分为MSA-帕金森型(MSA-P)和MSA-小脑型(MSA-C)，两者之间的区别取决于主要的运动表型，以帕金森样症状为突出表现的为MSA-P亚型，以小脑性共济失调症状为突出表现的为MSA-C亚型^[1,6,7]。

(一)神经病理学确诊的MSA

神经病理学确诊的MSA取代第二版诊断标准中确诊的MSA，诊断标准仍保持一致，即脑组织尸检病理学证实中枢神经系统中存在广泛而丰富的包含α-突触核蛋白的神经胶质细胞包涵体(GCIs)并伴有橄榄脑桥小脑萎缩或黑质纹状体变性^[1,6,7]。

(二)临床诊断MSA的基本特征

与第二版诊断标准一样^[1,6]，所有确定性MSA临床诊断的先决条件必须具备：30岁后起病、阴性家族史和进行性病程。

1．临床确诊的MSA：

定义为具有核心临床特征、至少两个支持性运动特征或非运动特征、至少一个提示MSA的脑磁共振成像(MRI)标志物和缺乏排除标准，见表2。核心临床特征包括：残余尿量(PVR)>100 ml、急迫性尿失禁、站立3 min内或直立倾斜试验(HUT)出现神经源性直立性低血压(nOH)和左旋多巴反应不良性帕金森综合征或小脑功能障碍，或两者皆有。临床确诊的MSA的诊断需要特定的脑MRI标志物，通常在病程后期出现。如果符合临床确诊的MSA的临床诊断标准但缺乏MRI标志物，则应诊断为临床很可能的MSA。

2．临床很可能的MSA：

定义为具有至少2个自主神经功能衰竭的核心特征(排尿困难伴随任何容量的PVR、急性尿失禁和站立10 min内或HUT延迟出现的nOH)、帕金森综合征(不考虑对左旋多巴的反应性)和小脑功能障碍的任意组合，包括帕金森综合征合并小脑功能障碍但无自主神经功能衰竭。临床很可能的MSA的诊断不需要脑MRI标志物。当临床表现诊断为临床很可能的MSA，但脑MRI有阳性支持特征时，仍诊断为临床很可能的MSA。研究显示与第二版诊断共识相比，临床很可能的MDS-MSA提高了诊断性能，在疾病早期表现出良好的特异性、整体准确性和较好的敏感性，将成为临床实践和研究的重要诊断工具^[8]。

3．临床确诊的MSA和

临床很可能的MSA的核心临床特征：

(1)泌尿生殖功能衰竭：18%的MSA患者最初唯一的表现为下尿路(LUT)症状，提示泌尿生殖功能衰竭，比运动症状出现早2.8年^[9]。在初步评估疑似MSA的患者中筛查LUT功能障碍时，建议进行以下评估：①询问有无尿潴留和排尿异常的病史。尿潴留症状包括：尿急、日间尿频、夜尿增多、急性尿失禁，以及统称为'膀胱过度活动'的症状。排尿异常症状包括：尿犹豫、尿断断续续或尿流不畅、感觉膀胱排空不全和尿延时、尿等待。②记录3 d膀胱日记：用来评估LUT症状；③男性患者疑似MSA，行直肠指检和超声检查评估前列腺增生情况；④测量PVR：最好是通过超声检查，其次可通过尿动力学或留置导管。(2)心血管自主神经功能衰竭：nOH的定义是：在站立3 min内或HUT后，收缩压(SBP)下降≥20 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，伴有舒张压(DBP)下降≥10 mmHg，和Δ心率(HR)/ΔSBP<0.5 bpm/mmHg^[10]。此外，排除药物(如β-受体阻滞剂)对心率反应性的损害。由于95%的nOH患者可以通过单独的SBP标准来识别，仅满足SBP下降标准，就可以诊断nOH^[11]。在直立位3 min后但10 min内发生的延迟nOH被列为临床很可能的MSA的特征^[12]。(3)帕金森综合征：MSA的帕金森综合征样表现是指由运动障碍专家评估的运动迟缓伴随肌强直和/或震颤(不包括小脑综合征患者的意向性震颤)^[13]。42.5%～56.7%的MSA-P患者和12.9%～25.0%的MSA-C患者对左旋多巴治疗有效^[14]。左旋多巴反应不良是运动障碍专家根据病史或给予1 000 mg左旋多巴治疗至少1个月后，MDS统一帕金森病评定量表第三部分(MDS-UPDRS Ⅲ)改善率<30%^[1]。左旋多巴反应不良是临床确诊的MSA的必要条件，而对左旋多巴治疗有中等、较好或良好的反应则符合临床很可能的MSA特征。美多芭负荷试验结果阴性并不是早期MSA诊断的可靠指标，而且临床医生也不能因为左旋多巴反应不良而放弃开始左旋多巴治疗^[15]。(4)小脑功能障碍：小脑功能障碍症状包括步态共济失调、肢体共济失调、小脑性构音障碍和小脑性眼动障碍，具有2项以上特征诊断为临床确诊的MSA，具有1项以上特征诊断为临床很可能的MSA。

4．支持临床确诊的MSA和

临床很可能的MSA的运动特征和非运动特征：

支持诊断的临床特征包括运动特征和非运动特征两部分，运动特征包括8项：(1)发病3年内快速进展的运动特征；(2)运动症状出现后的3年内出现中至重度的姿势不稳；(3)无肢体运动障碍时左旋多巴诱发或加重的颅颈部肌张力障碍；(4)运动症状出现后的3年内出现严重的语言障碍；(5)运动症状出现后的3年内出现严重吞咽困难；(6)不明原因的巴宾斯基征；(7)痉挛性肌阵挛性体位性或运动性震颤；(8)姿势异常。非运动特征包括5项：(1)喘鸣；(2)叹气样呼吸；(3)手足发凉青紫；(4)勃起功能障碍(如年龄低于60岁，为临床很可能的MSA)；(5)病理性强哭强笑。多种支持性临床特征的存在可能会增加MSA诊断的敏感性^[16]。

5．脑核磁成像标志物：

临床确诊的MSA的放射学特征包括：壳核、脑桥、小脑中脚(MCP)和小脑的萎缩，'十字征'，壳核和MCP弥散率增加，见表2、图1，图2，图3，图4，图5，图6，图7。临床确诊的MSA-C的诊断标准，至少有壳核萎缩或弥散率增加，脑桥或MCP萎缩，或'十字征'其中一项。孤立小脑萎缩或MCP弥散率增加并不支持临床确诊的MSA-C的诊断。

6．临床确诊和临床很可能MSA诊断的排除特征：

排除特征包括8项：(1)对多巴胺能药物存在客观、持续的反应；(2)嗅觉测试中出现不明原因的嗅觉丧失；(3)认知波动，注意力和警觉性明显变化，视觉感知能力早期下降；(4)发病3年内出现非药物引起的反复视幻觉；(5)发病3年内根据精神疾病诊断和统计手册(DSM-V)诊断的痴呆；(6)向下凝视核上凝视麻痹或垂直扫视变慢；(7)脑MRI结果提示不同诊断(如PSP、多发性硬化、血管性帕金森综合征、症状性小脑疾病等)；(8)已知可引起自主神经功能衰竭、共济失调或帕金森症的其他疾病(包括遗传或症状性共济失调和帕金森综合征)的记录，并与患者的症状有合理的联系。

所有患者都应进行结构性脑MRI检查，以排除其他诊断的可能。进行常见的脊髓小脑性共济失调(SCA 1、SCA 2、SCA 3、SCA 6、SCA 7、SCA 12和SCA 17)、Friedreich型共济失调(FRDA)、脆性X相关性震颤/共济失调综合征(FXTAS)和小脑共济失调伴神经病变及双侧前庭反射综合征(CANVAS)的基因筛查，尤其对于具有小脑功能障碍的MSA患者^[17]。

(三)可能的前驱期MSA

可能的前驱期MSA由基本特征、临床非运动特征、运动特征和缺乏排除标准组成，见表3。基本特征包括30岁后起病、阴性家族史和进行性病程。诊断可能的前驱期MSA必须具备以下非运动特征中的一项：(1)多导睡眠监测(PSG)证实的快动眼睡眠行为障碍(RBD)；(2)孤立的自主功能衰竭(泌尿系统功能衰竭，伴有PVR>100 ml或急性尿失禁)；(3)站立后10 min内或HUT后出现nOH。运动特征中存在轻微的帕金森综合征或小脑功能障碍是诊断可能的前驱性MSA的必要条件。排除标准包括6项：(1)至少有一个无法解释的嗅觉测试证实的嗅觉障碍或异常心脏交感神经成像(¹²³I-MIBG显像)；(2)认知波动，伴随注意力和警觉性明显变化，视觉感知能力早期下降；(3)发病3年内出现非药物引起的反复视幻觉；(4)向下凝视核上凝视麻痹或垂直扫视变慢；(5)脑MRI结果提示不同诊断(如PSP、多发性硬化、血管性帕金森综合征、症状性小脑疾病等)；(6)已知可引起自主神经功能衰竭、共济失调或帕金森症的其他疾病(包括遗传或症状性共济失调和帕金森综合征)的记录，并与患者的症状有合理的联系。

设计可能的前驱期MSA这一分类主要用来捕获早期前驱症候群的MSA患者，当症状和体征出现时，但还不足以诊断临床确诊的MSA和临床很可能的MSA。新标准仅限于出现早期自主神经功能障碍或RBD的患者，并排除了那些出现早期运动或其他非运动特征的患者。这是一个特异性有限的研究范畴，需要在未来的前瞻性研究中加以验证。

(四)诊断MSA的支持性生物标志物

新版MSA诊断标准提到了支持MSA诊断的生物标志物，但这些并不是MSA诊断所必需的，见表4。但为了未来的研究有更多的证据，研究生物标志物应该应用于所有MSA诊断类别，以便及时为MSA标准的更新提供建议。

二、结论

新版MDS-MSA诊断标准既适用于临床工作又适用于实验研究，同时也增加了PD和MSA早期鉴别诊断的难度。未来的研究需要对可能的前驱性MSA的研究范畴和MSA诊断的支持性生物标志物进行验证，从而持续改进和修订MSA诊断标准。

引用: 潘竞, 康佳, 王新, 等.  多系统萎缩诊断标准解读 [J] . 中华老年医学杂志, 2024, 43(2) : 162-167.