中国类风湿关节炎患者约500万！指南荟萃：5大用药策略，缓解关节肿痛

类风湿关节炎（RA）是一种慢性自身免疫性关节炎，美国约有130万成年人饱受该疾病困扰，据《类风湿关节炎诊疗规范》和《类风湿关节炎患者实践指南》数据，中国类风湿关节炎患者大约有500万，现症患者逾千万人。关节炎、疼痛肿胀、晨僵长达1小时……除了这些典型表现外，类风湿关节炎患者若病情控制不佳，还可能引起皮肤溃疡、眼部病变等，同时继发骨质疏松症、干燥综合征等一系列问题，严重影响患者的生活质量。

近年来，类风湿关节炎的治疗得到了长足发展，全球相关指南也在不断更新。欧洲抗风湿病联盟（EULAR）成立了一个由风湿病学家、非医生职业健康专业人员和患者组成的工作组，共同对现有改变病情抗风湿药（DMARDs）和糖皮质激素治疗类风湿关节炎进行了系统性评价，列举了相关治疗建议。本文将以EULAR指南为基础，结合全球类风湿关节炎诊疗指南，着重向读者介绍类风湿关节炎的传统合成DMARDs（csDMARDs）和生物DMARDs的治疗进展。

指南建议1：一旦确诊为类风湿关节炎，应立即开始常规使用csDMARDs，例如甲氨蝶呤（证据等级：1a；推荐强度：A）

指南建议2：甲氨蝶呤应作为首要治疗策略，除非患者存在相关用药禁忌证（证据等级：1a；推荐强度：A）

DMARDs是治疗类风湿关节炎的主要依赖药物，目前主要有4大类，分别为csDMARDs、靶向合成DMARDs（tsDMARDs）、生物原研（boDMARDs）和生物类似药（bsDMARDs）。EULAR的建议1与其先前发布的指南相比无改变。《类风湿关节炎诊疗规范》也有相似的推荐，csDMARDs目前仍是类风湿关节炎的一线用药，以甲氨蝶呤为基石，首选单药治疗，若患者对甲氨蝶呤不耐受或存在禁忌证，可考虑使用来氟米特或柳氮磺吡啶。

指南建议3：在疾病活动期间，每1~3个月监测病情一次。若3个月内病情未改善、疾病早期患者病情未缓解，或长期患病患者6个月内未达到低疾病活动度，则应调整治疗策略（证据等级：2b；推荐强度：B）

csDMARDs起效大约需要1~3个月，考虑到长期用药和可能的不良反应，在此期间需要密切观察病情变化情况，通常建议每个月监测一次疾病活动度，但如果存在客观监测困难，也可以每3个月检测一次。

目前临床上常用评价类风湿关节炎疾病活动度的指标有基于28关节计数的疾病活动度评分（DAS28）、简化的疾病活动度指数（SDAI）和临床疾病活动度指数（CDAI）等。《类风湿关节炎诊疗规范》推荐SDAI和CDAI评估类风湿关节炎的疾病活动度。

类风湿关节炎治疗无法根治，治疗目标是改善患者关节肿痛症状、控制疾病进展，降低致残率，改善患者生活质量。因此，类风湿关节炎的首要目标是达到临床缓解。《美国医学会杂志》（JAMA）发表的对EULAR指南的解读文章指出，若疾病活动度验证指标（包括受累关节计数）改善程度低于50%，则需要在3个月内调整治疗策略。对于无持续缓解的早发型类风湿关节炎患者，治疗策略也需要在6个月时进行调整。

指南建议4：准备开始使用或更换csDMARDs时，可考虑短期应用糖皮质激素，但需要注意在临床范围内尽快减药和停药（证据等级：1a；推荐强度：A）

由于csDMARDs起效慢的特点，对于中、高疾病活动度的类风湿关节炎患者，联用糖皮质激素可作为桥接治疗，目的是快速控制症状。至于糖皮质激素的具体用量、给药途径等，需要结合患者个体情况而定，但不应长期使用，多在用药3个月内逐渐减量停药。

就目前中国、美国和欧洲指南来看，甲泼尼龙和泼尼松是使用较为广泛的糖皮质激素。美国风湿病学会（ACR）发布的2021年类风湿关节炎治疗指南对糖皮质激素的应用较为谨慎，指南有条件的建议在不使用糖皮质激素的前提下启动csDMARDs治疗（证据等级：极低）。ACR认为虽然有部分患者可能需要使用糖皮质激素，但这部分患者罹患心血管疾病、骨质疏松症、感染和糖尿病等风险，远高于可能获得的潜在益处。

通常，患者使用糖皮质激素治疗4个月无法停药，被视为csDMARDs策略治疗失败，可能需要其他治疗方案，如联用一种靶向治疗药物（boDMARDs、bsDMARDs、tsDMARDs）。

指南建议5：若首次使用csDMARDs后未能达到治疗目标，且患者存在预后不良因素时，应考虑添加生物DAMRDs，如肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂。可以考虑使用Janus激酶（JAK）抑制剂，但需要同时考虑到相关风险因素（证据等级：1a；证据等级安全性：1b；疗效推荐强度A：安全推荐强度：B）。

《类风湿关节炎诊疗规范》指出，对于没有预后不良因素的患者，可在原有的单药治疗基础上，联合另外一种或两种DMARDs，如甲氨蝶呤+来氟米特、甲氨蝶呤+柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤+柳氮磺吡啶+硫酸羟氯喹等。

若csDMARDs联用仍不能改善疾病活动，就需要考虑与及早联用一种靶向治疗药物。这是利用靶向药物抑制类风湿关节炎的核心致炎因子或关键免疫细胞功能的作用，以达到快速缓解患者病情的目的。靶向药物种类较多，如TNFα抑制剂、白细胞介素（IL）-6、T细胞共刺激信号调节剂、抗CD20单抗、生物类似物药DMARDs、JAK抑制剂等。

csDMARDs与哪种靶向药物联用效果最佳呢？

2019年EULAR指南指出，生物DMARDs被认为与tsDMARDs（如JAK抑制剂）效果类似，但现在EULAR指南更倾向于生物DMARDs，而非JAK抑制剂。《类风湿关节炎诊疗规范》则指出，各类靶向药物的选择无优先推荐。JAMA指南解读文章表示，对于无危险因素的患者，如年龄＞65岁、吸烟和其他心血管和癌症风险，可考虑使用JAK抑制剂。此外，也有研究认为，三种csDMARDs联用的效果不低于甲氨蝶呤+bsDMARD。

通常一种生物DMARDs或靶向合成DMARDs治疗后，患者仍无法达标，可以考虑更换另一种靶向药。对于使用csDMARDs维持治疗达标的患者，可逐渐停用靶向药物，若停用后患者仍能达到临床缓解，则也可以考虑停用csDMARDs，但需要注意的是，临床医生应严密监测患者病情变化，避免疾病复发。不过，从疾病本身的角度考虑，类风湿关节炎是一种慢性疾病，一般并不建议停用csDMARDs。

总之，临床在类风湿关节炎的治疗方面已经取得了一些进展，但全球各国对于糖皮质激素在类风湿关节炎治疗中的应用、停药、最佳给药剂量、用药途径等方面尚未达成明确共识，这些问题有待在未来继续讨论和研究。此外，对于DMARDs药物的适用人群、药物风险等问题，也需要持续进行探索。

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来源：医学新视点