HEROD-BC研究精读：乳腺癌复发/转移灶的HER2低表达相比HER2 0显著延长OS，而非原发灶

原发灶与首次活检的复发/转移灶的HER2状态改变发生率达28.5%，有必要对原发灶为HER2-0的复发/转移患者进行再次活检，从而筛选出T-DXd治疗的潜在获益人群。

HER2靶点发现之后，HER2阳性乳腺癌的生存结局得以显著改善。然而，约85%的乳腺癌属于HER2阴性，无法从传统抗HER2治疗药物中获益^[1]。事实上，约60%的HER2阴性乳腺癌存在HER2低表达（IHC 1+、IHC 2+/ISH-）^[1,2]。DESTINY-Breast04研究中德曲妥珠单抗相比化疗在HER2低表达晚期乳腺癌展现了显著获益，使得HER2低表达正式成为乳腺癌新的治疗分型。随着临床上对HER2低表达乳腺癌的关注日益增加，以及以德曲妥珠单抗为代表的新型抗HER2 ADC药物在这类人群的广泛应用，深入探索HER2低表达在原发灶与转移灶之间的变化比例，以及转移灶之间的异质性，已成为当前亟待解决的问题。

近期，评估乳腺癌原发灶和转移灶的HER2低表达差异的HEROD-BC研究全文发表于《Cancer》（IF：6.2）^[3]。结果显示，①在1299例患者中，370例（28.5%）观察到原发灶与首次活检的复发/转移灶之间的HER2状态发生变化。②转移灶之间HER2的空间异质性和时间异质性分别为16.7%和17.1%。③基于复发/转移（而非原发）病灶评估的HER2状态更具有OS预测的价值，在总人群以及ER阴性（＜1%）患者中，复发/转移病灶HER2低表达患者的OS较HER2-0患者明显延长。④建立了一个用于筛选HER2转变的预测工具，得分＞199的患者从HER2-0转为HER2低表达/阳性状态的可能性相对较高，建议他们进行复发/转移灶再活检，进而帮助快速筛选出T-DXd治疗的潜在获益人群。这些发现对于乳腺癌的精准治疗和预后评估具有重要的指导意义。现撷取重要内容整理如下，供读者参考。

研究方法

从复旦大学附属肿瘤医院和四川华西医院筛选了1299例既具有原发灶也具有转移灶分子分型信息的患者，提取HER2表达信息，分为HER2-0（IHC 0）、HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）和HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）三组。HER2-0的患者共454例，用于开发识别HER2状态从HER2-0转为HER2低表达/阳性的预测工具。除了详细分析HER2状态的时间/空间异质性和基因特征，还评估了患者的生存结局，从而确定HER2低表达在转移性乳腺癌的预后价值。

研究结果

1.研究队列和临床病理学特征

在1299例患者中，HER2-0的患者为454例（34.9%），HER2低表达有443例（34.1%），HER2阳性为402例（30.9%）。HR阳性患者为789例，HR阴性患者为510例。影像学诊断为复发/转移疾病与首次复发/转移病灶活检的时间间隔为1.4个月。最常见的活检部位是肺（34.0%），其次是肝脏（33.5%）。

2.原发灶和转移灶之间的HER2异质性

在1299例患者中，370例（28.5%）观察到原发肿瘤和首次活检的复发/转移灶之间HER2状态发生改变。

• HER2-0转为HER2低表达：31.7%（144/454）；HER2-0转为HER2阳性：2.9%（13/454）

• HER2低表达转为HER2-0：32.7%（145/443）；HER2低表达转为HER2阳性：5.0%（22/443）

• HER2阳性转为HER2低表达：8.7%（35/402）；HER2阳性转为HER2-0：2.7%（11/402）

图1B展示了根据HR状态分层的HER2状态变化情况。HR阳性肿瘤中（38.3%，110/287）HER2-0转为HER2低表达的比例明显高于HR阴性肿瘤（34/167，20.4%）。从HER2低表达转为HER2-0的比例在HR阳性（107/332，32.2%）和HR阴性（38/111，34.2%）肿瘤中几乎相等。

图1. A：原发灶与复发/转移灶之间的HER2状态变化情况；B根据HR状态分层的HER2状态变化情况；C：原发灶、第一次活检的复发/转移灶和第二次活检的复发/转移灶之间的HER2状态变化情况

3.转移灶的HER2时空异质性

共有91例患者经历了两次复发/转移病灶的活检过程，其中包括12例同步活检和79例后续活检。结果显示，21例（23.1%）患者表现出复发/转移灶的HER2异质性（图1C）。为了进一步探讨HER2异质性的空间分布特征，选择了12例患者进行不同解剖部位的同步活检（<3个月），发现其中2例（16.7%）存在HER2空间异质性（图2A）。同时，在41例接受后续活检的患者中分析HER2异质性的时间分布特征，发现7例（17.1%）存在HER2时间异质性（图2B）。有趣的是，对于原发病灶和首次活检的复发/转移灶都是HER2-0的患者，第二次活检的复发/转移灶仍然保持HER2-0的比例更高（19/22，86.4%）。

图2. A：同步活检患者中，原发灶、第一次活检的复发/转移灶和第二次活检的复发/转移灶之间的HER2状态变化情况；B：后续活检患者中，原发灶、第一次活检的复发/转移灶和第二次活检的复发/转移灶之间的HER2状态变化情况

4.用于评估HER2状态从HER2‐0转变为HER2低表达/阳性概率的预测工具

本研究共纳入454名HER2-0患者，分为训练队列（n=334）和验证队列（n=120）。两个队列的基线临床病理特征基本平衡，分别有108例（32.3%）和49例（40.8%）患者的HER2状态从HER2-0转变为HER2低表达/阳性。单变量logistic回归分析和多变量logistic回归分析显示，ER阳性、低Ki67指数、长疾病无进展间隔（DFI）和活检部位为转移灶（而非局部复发）可能HER2状态从HER2-0转变为HER2低表达/阳性有关。

根据这四个变量绘制列线图（见图3A），经验证该图表现出良好的预测性能。在训练队列中，未校正的C指数为0.743（95%CI 0.689-0.798），校正后为0.742（95%CI 0.686-0.796）。在验证队列，C指数为0.704（95% CI，0.608-0.799）。校准图显示，在训练队列（图3B）和验证队列（图3C）中，预测结果和实际观察结果之间具有良好一致性。得分＞199的患者从HER2-0转为HER2低表达/阳性的几率相对较高。训练队列中预测工具的敏感性和特异性分别为78.8%和56.5%，验证队列中分别为81.2%和50.7%。预测工具的阴性预测值为83.3%，阳性预测值为49.0%。

图3.预测HER2状态转换概率的工具及其效能评估情况

5.HER2状态从HER2低表达转为HER2‐0的相关因素

单变量logistic分析和多变量logistic分析显示，DFI是唯一的独立风险因素。在DFI较长的患者中，HER2状态从HER2低表达转为HER2-0的发生率较低。

6.HER2-0对比HER2低表达复发/转移性乳腺癌的生存结局

中位随访时间为31.5个月。根据复发/转移灶的HER2状态，将患者分为HER2-0组和HER2低表达组。在总人群中，HER2-0组与HER2低表达组相比，与明显较短的总生存期（OS）相关（35.0个月vs 51.0个月；HR=0.68；95%CI 0.56-0.81；p<0.001；图4B）；在ER<1%亚组中同样发现这一差异（图4H）。然而，根据原发肿瘤评估HER2状态时，总人群中HER2-0组和HER2低表达组的OS差异较小（41.8个月vs 50.7个月；HR=0.82；p=0.036；图4A）；在ER＞10%、ER 1-10%、ER＜1%亚组中两组OS均没有差异（见图4C、E、G）。

图4.根据复发/转移灶的HER2状态的生存结局分析

此外，相较于始终保持HER2-0状态的患者，从HER2-0转变为HER2低表达组的患者OS显著延长（51.8个月vs 31.6个月；HR=0.56；95%CI 0.42-0.75；p<0.001；图5A），在ER<1%亚组同样发现这一趋势（图5G）。而HER2低表达转为HER2-0组与持续保持为HER2低表达组的OS无显著差异（图5B、D、F、H）。此外，虽然原发肿瘤的HER2状态不同，但复发/转移灶的HER2状态相同的患者具有相似的OS。总体而言，复发/转移灶的HER2状态似乎对预后具有更显著的影响，而非原发肿瘤的HER2状态。

图5.根据原发灶的HER2状态的生存结局分析

研究结论

在本项大规模队列研究中，发现患者的原发灶与复发/转移灶存在HER2表达的异质性。基于复发/转移病灶评估HER2状态时，在总人群和ER阴性亚组中，HER2-0的OS相比HER2低表达明显较短。而根据原发肿瘤评估HER2状态时，HER2-0和HER2低表达乳腺癌患者的预后在各亚组中无显著差异。因此，建议未来研究应更加侧重于基于复发/转移灶的HER2状态评估。此外，预测工具可能有助于识别那些原发肿瘤为HER2-0但HER2状态转变概率较高的患者，建议对这部分患者重新进行活检，筛选出可能受益于T-DXd的乳腺癌患者。

参考文献：

[1]Tarantino P, Hamilton E, Tolaney SM, et al. HER2-Low Breast Cancer: Pathological and Clinical Landscape. J Clin Oncol. 2020 Jun 10;38(17):1951-1962. 

[2]Schettini F, Chic N, Brasó-Maristany F, et al. Clinical, pathological, and PAM50 gene expression features of HER2-low breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2021 Jan 4;7(1):1. doi: 10.1038/s41523-020-00208-2. Erratum in: NPJ Breast Cancer. 2023 Apr 29;9(1):32. 

[3]Lin M, Luo T, Jin Y, et al. HER2-low heterogeneity between primary and paired recurrent/metastatic breast cancer: Implications in treatment and prognosis. Cancer. 2024 Mar 15;130(6):851-862. 

审批编号 CN-135074 过期日期 2025-5-13

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