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乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，其中激素受体阳性（HR+）乳腺癌是最为常见的乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌的 70%[1]。HR 阳性晚期乳腺癌目前主要的治疗手段是内分泌治疗和 CDK4/6 抑制剂等。CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗相较单独内分泌治疗显著改善了患者预后，但仍有 25%~35%的患者对于 CDK4/6 抑制剂没有反应，且几乎所有患者最终均产生耐药，其 ≥ 2 线治疗选择有限，是临床治疗的一大挑战[2]。对此，一系列新的治疗方法——免疫治疗、靶向治疗、抗体偶联药物（ADC）等治疗手段陆续问世，更多联合治疗模式也不断涌现。欧洲内科肿瘤学会乳腺癌（ESMO BC）年会是乳腺癌领域至关重要的国际会议，吸引了众多乳腺癌领域的专家学者、临床医生、研究人员以及患者权益倡导者的参与和关注。2024 ESMO BC 年会于今年 5 月 15 日~ 17 日在德国柏林以线上及线下形式召开。日前，大会已公布其摘要题目及内容。「丁香园肿瘤时间」特整理HR阳性转移性乳腺癌领域三项值得关注的重磅研究，涉及免疫 + 靶向 + 内分泌三联治疗 II 期 DOLAF 研究、ADC 的 III 期 TROPION-Breast01 研究安全性数据及 III 期 CAPItello-291 研究后线治疗数据。标题：Combination of olaparib, durvalumab and fulvestrant in patients with advanced ER-positive, HER2-negative breast cancer harboring homologous recombination repair (HRR) deficiency or microsatellite instability (MSI): Results of the international phase II DOLAF trialDOLAF 研究：奥拉帕利 + 度伐利尤单抗 + 氟维司群三药联合治疗携带同源重组修复（HRR）缺陷或微卫星不稳定（MSI）的晚期 ER阳性、HER2 阴性乳腺癌的国际、Ⅱ 期临床研究讲者&主要作者：法国蒙彼利埃地区癌症研究所（ICM）BRCA1 和 BRCA2 是 DNA 同源重组修复（HRR）的关键肿瘤抑制基因，其编码的蛋白质在此过程中发挥重要作用。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）作为「DNA 断裂传感器」，在 DNA 损伤后被激活，识别并结合 DNA 断裂位点，参与肿瘤细胞 DNA 单链损伤的修复[3]。奥拉帕利是全球首个上市 PARP 抑制剂，其能阻断 HRR 缺陷的细胞/肿瘤中 DNA 损伤修复通路（DDR），通过「合成致死」同源重组修复缺陷机制抑制肿瘤细胞的生长。以奥拉帕利为代表的 PARP 抑制剂用于不断探索携带 BRCA 突变乳腺癌患者的最佳治疗时机和治疗模式。Ⅲ 期试验 OlympiAD 结果显示[4]，BRCA 突变转移性 HER2 阴性乳腺癌患者中奥拉帕利单药治疗与 TPC 标准化疗相比显著改善了无进展生存期（PFS）和总体缓解率（ORR），2018 年奥拉帕利经美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于转移性乳腺癌。在临床前模型中，PARP 抑制剂与免疫疗法联合使用可增强免疫反应并协同抑制肿瘤生长。I-SPY2 研究显示，奥拉帕利联合 PD-L1 抑制剂（度伐利尤单抗）和化疗的新辅助方案能够显著改善 HER2 阴性患者的病理完全缓解（pCR）率（37% vs. 20%）[5]。雌激素受体（ER）通路是 HR 阳性乳腺癌关键的治疗靶点。DOLAF 研究中，基于 HRR 缺陷、微卫星不稳定（MSI）、ER 阳性状态，研究者选择奥拉帕利（PARP 抑制剂）、度伐利尤单抗（免疫检查点抑制剂）和氟维司群（选择性 ER 降解剂）进行针对性的联合治疗，评估联合治疗的初步疗效和安全性。研究入组了既往接受过 CDK4/6 抑制和 ≤ 1 线化疗的体细胞/生殖细胞 HRR 缺陷或 MSI HR 阳性转移性乳腺癌患者，入组患者接受奥拉帕利、度伐利尤单抗和氟维司群联合治疗。研究采用 Simon 两阶段设计，旨在确定 24 周无进展生存率（PFSR）是否高于 50%，主要研究终点为 24 周 PFSR。次要研究终点包括安全性、PFS、总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。参与筛查的 552 例患者最终有 172 例入组，其中胚系 BRCA1/2 突变（gBRCA1/2m）是最常见的 HRR 基因突变（n=67；39%），其次为 ATM/ATR（16%）、FANCA（12%）、PALB2（9%）和 CHEK2（6%）。 中位随访 24.6 个月，154 例可评估患者的 24 周 PFSR 为 66%（95% CI：58.2 ~ 73.6），gBRCAm 患者的 24 周 PFSR 为 76%（95% CI：63.4 ~ 86.4）。 总人群、gBRCAm 和 non-gBRCAm 患者的中位 PFS 分别为 9.3 个月（95%CI：7.5 ~ 12.7）、12.6 个月（95%CI：8.2 ~ 16.7）和 9.0 个月（95%CI：6.7 ~ 11.2）。总人群 ORR 为 41%（95%CI：33.3 ~ 49.0）。中位 OS 为 30 个月（95% CI：26.6-NE）。 安全性方面，最常见的不良事件（AE）为恶心（64%）和乏力（53%）。≥ 3 级不良反应发生率为 33.9%，主要为骨髓抑制（9%）。6 例患者因 AE 停药。 对于携带 PARP 抑制剂敏感基因突变的 HER2 阴性、HR 阳性乳腺癌患者，度伐利尤单抗联合奥拉帕利和氟维司群作为其二至三线治疗展现出与当前标准治疗相当的疗效和良好的耐受性。标题：Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs chemotherapy (CT) in pretreated, inoperable/metastatic HR+/HER2– breast cancer (BC): Additional safety analysis from TROPION-Breast01TROPION-Breast01 研究的安全性分析：Dato-DXd vs. 化疗用于既往经治的不可切除或转移性 HR+/HER2- 乳腺癌讲者&主要作者：美国纪念·斯隆凯特琳癌症中心 Komal JhaveriTROPION-Breast01 是一项全球、随机、开放标签 III 期临床研究，旨在探索TROP2 ADC Dato-DXd（Datopotamab deruxtecan）对比研究者选择的化疗（ICC）治疗既往接受过 1~2 线化疗、内分泌治疗后进展或不适合内分泌治疗的HR+/HER2- 乳腺癌患者的疗效和安全性。2023 年 ESMO 大会报告结果显示[6]，与研究者选择的单药化疗相比，Dato-DXd 治疗组的 PFS 显著延长（6.9 个月 vs. 4.9 个月），ORR 也更高（36.4% vs. 22.9%）。图 1：TROPION-Breast01 研究 PFS；图源：文献[4]OS 虽尚未成熟，但 Dato-DXd 组显示出显著获益趋势。在安全性方面，Dato-DXd 组的 AE 主要是 1~2 级治疗相关不良事件（TRAE）。接受 Dato-DXd 治疗的患者 ≥ 3 级 TRAEs 发生率为 21%，而 ICC 组为 45%，Dato-DXd 组 ≥ 3 级 TRAEs 仅为 ICC 组的一半。基于此研究，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，Dato-DXd 在国内上市申请已获受理。本次会议报告了 TROPION-Breast01 研究的安全性分析结果。TROPION-Breast01 是一项全球、随机、开放标签、III 期临床研究，探索 Dato-DXd 对比研究者选择的化疗（ICC）治疗既往接受过 1~2 线化疗、内分泌治疗后进展或不适合内分泌治疗的 HR+/HER2- 乳腺癌患者（包括 HER2 低表达、HER2 零表达人群）。入组患者按照 1：1 比例随机分至 Dato-DXd 组和 ICC 组。主要研究终点为盲态独立评审委员会（BICR）评估的 PFS 和 OS。关键次要终点为 ORR、研究者评估（INV）的 PFS、安全性。图 2：TROPION-Breast01 研究的研究设计；图源：文献[4]在数据截止日期（2023 年7月）时，360 例患者接受了 Dato-DXd，中位治疗持续时间 6.7 个月，351 例接受 ICC 治疗，中位治疗持续时间 6.7 个月。≥ 3 级 TRAEs 的发生率方面，Dato-DXd 组低于 ICC 组（21% vs. 45%）。Dato-DXd 相关不良反应主要有口腔黏膜炎（56%）、眼部不良反应（40%）、间质性肺炎（3%）。> 50%眼部不良反应的临床表现为干眼，主要通过眼科检查发现。口腔炎、口腔黏膜炎和眼部不良反应大多为易于管理的低级别反应，1 级 AE 占 Dato-DXd 组和 ICC 组的 25%和 32%，AE 导致的治疗中断率（1% vs. 3%）和停药率（均为 0.3%）也很低。Dato-DXd 相关间质性肺炎大多为无症状的低级别事件，1%的 Dato-DXd 组患者表现为 1 级。ICC 组的骨髓抑制发生率较高，31%患者发生 ≥ 3 级中性粒细胞减少，导致的治疗中断率（17%）和药物减量率（13%）。 Dato-DXd 相关不良反应一般发生在前几个周期：口腔黏膜炎的中位发生时间为第 2 周期，中位缓解时间为 37 天；眼部不良反应的中位发生时间为第 3 周期，中位缓解时间为 67 天，间质性肺炎的中位发生时间为第 4 周期，中位缓解时间为 28 天。TROPION-Breast01 的进一步数据表明，Dato-DXd 展现出整体良好的安全性和耐受性。Dato-DXd 组中需要特别关注的 AEs（AESIs）通常为早期易于管理的低级别反应，≥ 3 级不良反应发生率的比例不到 ICC 组的一半，导致的药物减量或停用发生率较低。研究进一步支持 Dato-DXd 在临床实践中的应用价值。标题：Capivasertib and fulvestrant (F) for patients (pts) with aromatase inhibitor (AI)-resistant HR+/HER2- advanced breast cancer (ABC): Second progression-free survival (PFS2) and time to first subsequent chemotherapy (TFSC) in the CAPItello-291 trialCapivasertib 联合氟维司群（F）用于对芳香化酶抑制剂（AI）耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）患者：CAPItello-291研究的第二次无进展生存期（PFS2）和至第一次后续化疗的时间（TFSC）讲者&主要作者：美国加州大学旧金山分校海伦·迪勒家庭综合癌症中心Hope S. RugoPIK3CA、AKT1、PTEN 基因异常介导的 PI3K/AKT 通路激活在许多 HR+/HER2- ABC 中较为常见，但没有上述基因异常的肿瘤中也可发生 PI3K/AKT 通路激活[7,8]。Capivasertib 是针对 AKT 全部亚型（AKT1/2/3）的强效选择性抑制剂[9]。同时，AKT 和 ER 通路之间存在交互作用，这表明同时抑制两种通路可能会改善治疗疗效，联合治疗的获益与突变状态无关。因此，无论 AKT 通路状态如何，乳腺癌患者均可能从 capivasertib 联合氟维司群治疗中获益。全球 III 期 CAPItello-291 研究旨在评估 capivasertib 联合氟维司群用于 AI 耐药的HR+/HER2- ABC 的疗效与安全性。双重主要终点为总人群和伴有 AKT 通路异常（携带 PIK3CA/AKT1/PTEN 基因突变）患者的无进展生存期（PFS）。关键次要终点包括总人群和 AKT 通路异常患者的 OS 和 ORR。研究结果先后在 2023 年圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）[10]、2023 年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌大会（ESMO BC）[11,6]和 2023 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会[12]等国际大会上重磅公布，并在去年 6 月见刊于医学顶刊New England Journal of Medicine[13]。已公布的结果显示[13]，在总人群中，capivasertib+ 氟维司群组 vs.对照组患者的中位 PFS 分别为 7.2 vs. 3.6 个月（HR=0.60；95% CI：0.51-0.71；p＜0.001）；在伴有 AKT 通路异常的患者中，capivasertib+ 氟维司群组 vs. 对照组的中位 PFS 分别为 7.3 vs. 3.1 个月（HR=0.50；95%CI：0.38-0.65；p＜0.001）；在不伴有 AKT 通路异常的患者中，capivasertib+ 氟维司群组患者的 PFS 获益依旧显著（7.2 vs. 3.7 个月，HR=0.70；95% CI 0.56-0.88；p＜0.001）。OS 数据尚未成熟，但已显示出获益趋势。 图 3：CAPItello-291 研究总人群 PFS；图源：文献[7]患者被随机 1：1 分配至接受 capivasertib（400 mg PO，连续 4d，间隔 3d）+ 氟维司群（500 mg IV，前三次注射每 14 天一次，之后每 28 天一次）或安慰剂 + 氟维司群治疗。一个周期定义为连续 4 周使用 capivasertib 或安慰剂。研究以总人群和伴有 AKT 通路异常（携带 PIK3CA/AKT1/PTEN 基因突变）患者的 PFS 为主要双终点，次要终点包括总人群和伴有 AKT 通路异常患者的 OS、ORR、PFS2 及安全性等。次要终点 PFS2 定义为：从随机化到第二次进展的时间（即死亡或首次进展后的首次治疗开始后发生进展事件的最早时间）。探索性终点 TFSC 定义为：从随机化到后续化疗开始的时间（死亡或化疗治疗开始的最早时间）。 708 名入组患者被随机分配至 capivasertib + 氟维司群组（n=355）或安慰剂 + 氟维司群组（n=353）。已知肿瘤序列的患者为 602 名，其中，48%（289/602）的患者肿瘤存在 PIK3CA/AKT1/PTEN 突变。在研究分析截止日期时，capivasertib 联合组有 67% 转为后线治疗，氟维司群单药组有 74.8% 转为后线治疗，最常见的治疗方案包括化疗（56.1% vs. 61.2%）、激素治疗（27.6% vs. 30.3%）和靶向治疗（18.9% vs 25.8%）。研究结果显示，在总人群和 PIK3CA/AKT1/PTEN 突变人群中，capivasertib + 氟维司群组的 PFS2 和 TFSC 均优于安慰剂 + 氟维司群组：总人群中，两个治疗组的中位 PFS2 为 14.7 vs. 12.5 个月（HR=0.70；95% CI 0.57-0.86）； PIK3CA/AKT1/PTEN 突变人群中，两个治疗组的中位 PFS2 为 15.5 vs. 10.8 个月（HR=0.52；95% CI 0.38-0.71）； 总人群中，两个治疗组的中位 TFSC 为 11.0 vs. 6.8 个月（HR=0.63；95% CI 0.52-0.75）； PIK3CA/AKT1/PTEN 突变人群中，两个治疗组的中位 TFSC 为 11.0 vs. 6.0 个月（HR=0.56；95% CI 0.42-0.74）。 两组的后续治疗方案相似的情况下，capivasertib 联合氟维司群组仍然保持 PFS2的获益，同时患者后线启动化疗的时间显著延长。该研究结果继续支持 capivasertib 联合氟维司群组治疗 HR+/HER2- 晚期或转移性乳腺癌成年患者具有疗效获益。[1] Serra, F. et al. Palbociclib in metastatic breast cancer: current evidence and real-life data. Drugs Context 8, 212579 (2019).[2] Pang, J., Li, H. & Sheng, Y. CDK4/6 inhibitor resistance: A bibliometric analysis. Front. Oncol. 12, (2022).[3 ]PARP inhibitor resistance: the underlying mechanisms and clinical implications | Molecular Cancer | Full Text. https://molecular-cancer./articles/10.1186/s12943-020-01227-0. [4] Robson, M. E. et al. OlympiAD final overall survival and tolerability results: Olaparib versus chemotherapy treatment of physician’s choice in patients with a germline BRCA mutation and HER2-negative metastatic breast cancer. Ann Oncol 30, 558–566 (2019).[5] Pusztai, L. et al. Durvalumab with olaparib and paclitaxel for high-risk HER2-negative stage II/III breast cancer: Results from the adaptively randomized I-SPY2 trial. Cancer Cell 39, 989-998.e5 (2021).[6] Bardia, A. et al. LBA11 Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs chemotherapy in previously-treated inoperable or metastatic hormone receptor-positive, HER2-negative (HR+/HER2–) breast cancer (BC): Primary results from the randomised phase III TROPION-Breast01 trial. Annals of Oncology 34, S1264–S1265 (2023).[7] Oncogenic PIK3CA-driven mammary tumors frequently recur via PI3K pathway–dependent and PI3K pathway–independent mechanisms | Nature Medicine. https://www./articles/nm.2402.[8] PI3K and cancer: lessons, challenges and opportunities | Nature Reviews Drug Discovery. https://www./articles/nrd4204.[9] Davies, B. R. et al. Preclinical pharmacology of AZD5363, an inhibitor of AKT: pharmacodynamics, antitumor activity, and correlation of monotherapy activity with genetic background. Mol Cancer Ther 11, 873–887 (2012).[10] Turner, N. et al. Abstract GS3-04: GS3-04 Capivasertib and fulvestrant for patients with aromatase inhibitor-resistant hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: results from the Phase III CAPItello-291 trial. Cancer Research 83, GS3-04 (2023). [11] Oliveira, M. et al. 187O Capivasertib and fulvestrant for patients (pts) with aromatase inhibitor (AI)-resistant HR+/HER2– advanced breast cancer (ABC): Subgroup analyses from the phase III CAPItello-291 trial. ESMO Open 8, 101376 (2023).[12] Capivasertib (C) and fulvestrant (F) for patients (pts) with aromatase inhibitor (AI)-resistant HR+/HER2– advanced breast cancer (ABC): Characterization and management of common adverse events (AEs) from the phase 3 CAPItello-291 trial. | Journal of Clinical Oncology. https:///doi/10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.1067.[13] Turner, N. C. et al. Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 388, 2058–2070 (2023).
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