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病例介绍 患者，女，69 岁，因「确诊系统性红斑狼疮 25 年，血肌酐进行性升高 2 年余」入院。 25 年前因红斑、关节炎和肌腱炎，抗核抗体、抗 dsDNA、抗 SSA（Ro）和抗 SSB（La）抗体阳性诊断为系统性红斑狼疮，接受羟氯喹 200 mg/d持续免疫抑制治疗（截至 2022.6 累积剂量约 1800 g）。 2 年余前（2020.2）查血肌酐 150 μmol/L，估计肾小球滤过率（eGFR，基于 CKD-EPI 方程）31 mL/min/1.73 m²。 为明确原因，外院行肾活检（2020.2） 组织病理学示慢性肾损害伴轻度肾硬化，肾小球反应性局灶性节段性和球性硬化（3/7 个肾小球），局灶性肾小管萎缩和 40% 肾间质纤维化。 免疫荧光染色示系膜区 IgA（-），C1q、C3c 和 IgM（ ），瘢痕肾小球切片 C1q，IgM 和 IgG（ ）。电镜下未见基底膜沉积，大量足细胞足突消失，未发现板层体等罕见亚细胞结构。 2021.7 查血肌酐 256 μmol/L，加用霉酚酸酯 500 mg/d 和泼尼松 5 mg/d 持续免疫抑制治疗。 2022.6 查血肌酐 292 μmol/L，eGFR 14 mL/min/1.73 m²，尿微量白蛋白/肌酐 2 g/gCr。调整羟氯喹给药方案为 200 mg， qod。本次住院拟行进一步诊治。 辅助检查： 全身性肌炎的皮肤和关节受累程度与 2021.7 相比无明显变化，眼科检查未见视网膜病变。 血清学检查：ANA 1：40，C3 1.04 g/L，C4 0.29 g/L，不支持狼疮活动度增加。 肾脏超声示出晚期慢性肾实质损伤，实质边缘变窄。 肾脏活检示中度慢性肾实质损害伴中度肾硬化，局灶性节段性和球性肾小球硬化（5/11 个肾小球），轻微细动脉壁玻璃样变性，肾小管间质炎症伴局灶性急性肾小管损伤（图 1a），此外观察到细胞质轻度空泡化（图 1b）。  图 1a 肾组织切片 HE 染色示中度肾实质损伤伴中度肾硬化和轻微细动脉壁玻璃样变性，以及肾小管间质炎症伴局灶性急性肾小管损伤 [1]  图 1b PAS染色切片中，足细胞中可见液泡状细胞质（见↙↗标记）[1]  图 1c 电镜示一典型足细胞，其中可见多个板层体即「 斑马体 」[1] 免疫荧光示 IgA 和 IgG（-），系膜散在 IgM、C1q 和 C3c 可疑沉积（图 2），缺乏狼疮性肾炎证据。电镜下未发现基底膜沉积，但足细胞细胞质中可见许多次级溶酶体和足突融合（图 1c），2020.2 肾活检报告中未见描述。  图 2 2022.7 获取肾组织切片行免疫荧光染色示 IgA（A）、IgG 阴性（B）基膜散在 IgM（C）、C1q（D）和 C3c（E）沉积 [1] 由于斑马体最常见于 Fabry 病累及肾脏所致，于是在这方面展开排查。 患者缺乏 Fabry 病的临床表现，包括血管角化瘤、少汗症、小纤维神经病等，也无相关家族史。白细胞 α-半乳糖苷酶 A（GLA）活性 8.18 nmol/mL/h（参考值：2.1~13.6 nmol/mL/h）；留取患者和其女儿的外周血行 Sanger 测序，未发现 GLA 基因突变。鉴于病史、体格检查和遗传学检查均不支持 Fabry 病，排除 Fabry 病导致的肾功能不全和斑马体形成。 已知羟氯喹会导致药物诱导的磷脂沉积症。考虑到患者的用药史，足细胞中的斑马体很可能与药物诱导的肾磷脂沉积症有关。鉴于患者存在进行性肾功能损害伴蛋白尿，足细胞中内出现斑马体作为溶酶体贮积症的证据，停用羟氯喹。仍给予霉酚酸酯和和小剂量泼尼松控制 SLE。 1 年内随访期间肾功能稳定在低水平：血肌酐 2.94 mg/dL，eGFR 16 mL/min/1.73 m²，尿蛋白定量 400 mg/24 h。停用羟氯喹后 1 年，未见 SLE 疾病活动恢复的血清学（抗 dsDNA 抗体、补体下降、血小板减少）或临床表现。 病例拓展 01 「 磷脂沉积症 」和「 斑马体 」 磷脂质沉积症是一种脂质储存障碍性疾病，其特征是脂质在溶酶体中广泛蓄积，形成细胞内膜包裹、板层样或类晶体的酸性磷酸酶阳性的胞浆内包涵体，电镜下常以细胞内同心结构的形式出现，主要包含未降解脂质的沉积物，称为板层体，是磷脂沉积症的形态学标志 [2]，因形态与斑马的条纹类似，也被称为「 斑马体 」。 斑马体可由以 Fabry 病为代表的溶酶体贮积症（LSD）以及药物诱导的磷脂沉积症（DIPL）引起。 02 为何某些药物可以引起磷脂沉积症？ 目前已知 50 多种药物可引起 DIPL，包括抗抑郁药、抗心绞痛药、抗生素、抗疟药、调血脂药等。 诱导产生磷脂质沉积症的药物通常具有如下结构特点 —— 1 个亲水性阳离子侧链，1 个含芳香环的疏水区域，故称为阳离子两亲性药物（CADs）[3]。 CADs 可通过静电和疏水力与脂质极相结合，极易穿过溶酶体膜并保持其结构完整性，形成难以被降解的药物-脂质复合物，并在胞浆内蓄积形成溶酶体内包涵体，抑制磷脂酶 A 和 C 以及 α-半乳糖苷酶 A 的活性，阻断溶酶体内磷脂分解代谢，最终形成与 Fabry 病相同的沉积物 [4]。 DIPL 可发生在多种细胞、组织和器官。肾脏通常不是磷脂沉积症的主要好发部位，但磷脂质包涵体可以在肾小管上皮胞浆内聚集，作为 DIPL 的重要表现形式。肾小管空泡变也是 DIPL 累及肾脏引起毒性作用的标志物，与肾小管坏死相关 [3]。 表 1 磷脂沉积症的病因  03 羟氯喹在 SLE 治疗中的地位不可撼动 狼疮性肾炎（LN）是我国继发性肾小球肾炎第一病因，系统性红斑狼疮（SLE） 患者使用羟氯喹可改善总生存期、减少肾脏受累和降低感染率 [5,6]。
但对于晚期肾功能不全患者，羟氯喹在组织中的积聚风险增加。接受羟氯喹治疗期间，合并肾脏疾病会显著增加视网膜病变的风险，后者是羟氯喹的严重不良反应之一。美国食药监督局（FDA）的药品标签指出，肾功能不全的患者需要减少剂量。 本例患者服用羟氯喹长达 25 年，累积剂量高达 1800 g，发现肾功能显著下降后，调整了羟氯喹剂量，诊断为 DIPL 后最终停药。 04 在服用羟氯喹期间发现「斑马体」，停药后会好转吗？ 主流观点认为，羟氯喹诱导的磷脂沉积症的治疗原则是早期确诊和停药。由于正常足细胞中 α-半乳糖苷酶的活性自然较低，因此需要更多的研究来证实在足细胞出现大量包涵体时使用重组 α-半乳糖糖苷酶对清除脂质沉积的疗效 [7]。在 DIPL 患者中还缺乏使用外源酶的临床建议、治疗剂量或持续时间。 羟氯喹相关斑马体和肾脏磷脂沉积症的临床意义尚未明确。DIPL 是剂量依赖性的，但关于诱导磷脂变性所需的剂量以及停药后逆转率的信息很少。药物累积剂量较低的患者可在停药后 6 个月内实现肾功能改善，相反，具有大量足细胞内含物的患者的临床缓解缓慢，与天然酶很难渗透这些细胞有关 [4]。 2003~2018 年期间报道了 8 例患者在（羟）氯喹治疗期间接受肾活检发现斑马体（表 1）[7]，3 名患者停用羟氯喹后未见明显改善，2 名患者停药后蛋白尿改善，但可能与分别接受 ACEi 沙利度胺和环磷酰胺治疗有关。 表 1 接受（羟）氯喹治疗期间出现斑马体，停药后病情逆转情况（n = 8）[7]
写在最后 目前有学者认为，磷脂沉积症可能是机体对药物的一种适应性反应，而非药物毒性所致，其目的在于保护细胞免受过度应激的影响 [9]。 既往的研究表明，斑马体作为磷脂沉积的标志并不一定会引起肾功能的减退。少量微小斑马体的形成可能是一种亚临床表现，其潜在的肾脏毒性可能被羟氯喹的免疫抑制作用所掩盖。 鉴于羟氯喹在预防系统性红斑狼疮发作以及狼疮性肾炎引起的肾损伤方面展现出的确切疗效，即便是肾活检显示斑马体形成和磷脂沉积症存在，持续给药也可能使患者受益 [7]。 特别说明 | 本文仅供医疗卫生等专业人士参考 策划 | TAT 投稿 | huangwendi@dxy.cn 参考文献（上下滑动查看） [1] Menke AF, Heitplatz B, Van Marck V, et al. Hydroxychloroquine-Induced Renal Phospholipidosis: Case Report and Review of Differential Diagnoses. Case Rep Nephrol Dial. 2024;14(1):20-29. [2] Anderson N, Borlak J. Drug-induced phospholipidosis. FEBS Lett. 2006;580(23):5533-40. [3] 杜艳春, 华晓萍, 邱爽, 等. 药物性磷脂沉积症的病理表现 [J]. 现代预防医学,2009,36(22):4366-4369. [4] de Menezes Neves PDM, Machado JR, Custódio FB, et al. Ultrastructural deposits appearing as 'zebra bodies' in renal biopsy: Fabry disease?- comparative case reports. BMC Nephrol. 2017 ;18(1):157. [5] 周喆, 达展云. 羟氯喹在风湿免疫病中应用的研究进展 [J]. 南通大学学报（医学版）,2023,43(1):54-58. [6] 宋轻雷, 栾军军, 周华. 羟氯喹在肾脏病治疗中的临床研究进展 [J]. 中国实用内科杂志,2024,44(3):249-253. [7] Manabe S, Mochizuki T, Sato M, et al. Lupus Nephritis and Hydroxychloroquine-Associated Zebra Bodies: Not Just in Fabry Disease. Kidney Med. 2021;3(3):442-446. [8] Costa RM, Martul EV, Reboredo JM, Cigarrán S. Curvilinear bodies in hydroxychloroquine-induced renal phospholipidosis resembling Fabry disease. Clin Kidney J. 2013;6(5):533-6. [9] 余珊珊, 尹华静, 王寅, 等. 药物诱导磷脂沉积症的安全性问题和风险控制策略 [J]. 中国新药杂志,2018,27(18):2131-2136. |
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