卒中诊疗“痛点”：脑微出血的临床那些事儿

脑微出血（cerebral microbleeds, CMBs）是脑小血管病(CSVD)的一种影像亚型，是多种危险因素损伤血脑屏障、神经血管单元后，血液通过病变的微小血管壁漏出，或被巨噬细胞吞噬，在血管周围（多位于直径小于200um的血管周围）形成的含铁血黄素沉积，一般无明显临床症状和体征，但如果CMBs在不同脑区广泛发生，可造成相应部位的脑组织损伤，引起相应的症状或脑功能障碍。CMBs 并不代表急性或慢性脑出血，而是代表血退化产物如含铁血黄素沉积的一种病理状态。“微出血”病灶大小并无统一标准，研究常用的标准是病灶最大径为2~5mm，最大不超过 10mm。

下面从CMBs流行病学、危险因素及临床较关注的几个问题（如，CMBs与脑出血风险，CMBs与抗栓、他汀治疗）来阐述其当前进展。

在阐述正文之前，先介绍一下临床研究中常用的评价CMBs的临床分级，通常按位置和数量两个等级来评价。

按解剖位置将CMBs分为脑叶、深部和幕下CMBs。

脑叶：包括皮质和皮质下白质（包括皮质下U性纤维）； 

深部：包括基底节、丘脑、内囊、外囊和胼胝体，深部和侧脑室周脑白质； 

幕下：包括脑干和小脑。

通常在脑内的分布由高到低依次为：丘脑、基底节、皮质-皮质下区域、幕下区域。

CMBs 的严重程度通过计数全脑CMBs 的总数来分级，既往研究中所用的数量分级各有不同：0 级，无CMBs；1 级，1 ~4 个CMBs 不等；2 级，2 ~9 个CMBs 不等；3 级，≥5 ~10 个CMBs 不等。一般当CMBs≥10 个时即为重度CMBs。

评价CMBs 的部位和数目, 可有利于了解CMBs 的病情指导进一步的治疗方案。

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CMBs流行病学

随着梯度回波T₂加权成像( GRE-T₂WI) 和磁敏感加权成像( SWI)的广泛应用，CMBs 的检出率越来越高。CMBs在脑血管病人群中患病率较高，在缺血性卒中人群中为34%~71%，在脑出血人群中达50%~80%，在退行性神经系统疾病中如阿尔茨海默病（AD）人群中大约为24%，在帕金森病（PD）人群中大约为16%。在无症状健康人群中CMBs患病率大约为3% ~15%，随着年龄增长这个比例不断增加，在鹿特丹社区人群影像横断面研究中发现，年龄≥80 岁的普通人群中CMBs 患病率达35.7%，是45 ~ 50 岁人群的大约6倍。

02

CMBs的危险因素

目前CMBs 的发病机制并不明确，当前研究显示相关危险有高龄、高血压、脑淀粉样血管病（CAA）、炎症、氧化应激、药物因素（如抗栓治疗）、合并的其他疾病等。高龄导致脑血管退化，加上炎症、氧化应激、高血压、CAA等各种危险因素导致动脉硬化、血管壁损伤、血管内皮功能紊乱、血脑屏障破坏，最终导致CMBs。

而高血压小动脉病变和CAA是目前公认的两种最常见的病因/危险因素，二者所导致的CMBs在脑内分布有所差异（图1-2）：

高血压小动脉病变所致CMBs：常分布于脑深部包括基底节、丘脑和脑干（图1A），有时累及脑叶和小脑，与病理上高血压常累及深部穿支动脉及其分支有关。

CAA相关CMBs：常位于脑叶（图1B），且后部（枕叶）受累更重，与进行性β淀粉样蛋白沉积于皮层和软脑膜的小血管管壁且后部受累更重相关。高分辨7T-MRI研究发现，这些位于脑叶的CMBs绝大多数位于皮层。

1A：SWI示基底节区和脑叶皮层、皮层下多发小灶低信号, 提示微出血, 右侧基底节陈旧出血性卒中病灶提示高血压相关CMBs为主; 

1B：GRE-T₂WI成像示双侧脑叶皮层多发小灶低信号，提示微出血为脑淀粉样血管病相关可能

图1 脑微出血的影像学分布

图2 常见的脑深部和脑叶微出血的影像学分布

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CMBs的相关临床问题

在各种脑小血管病类型中，CMBs常与脑白质高信号（white matter hyperintensity, WMH）合并存在，且与其严重程度存在量化关系，提示它们可能存在共同的病变基础，如微血管病变，二者均可导致脑白质微结构完整性破坏，引起认知功能障碍、痴呆、帕金森综合征、步态异常、情感障碍，甚至导致症状性（缺血性卒中/出血性）卒中。当影像检出“无症状性CMBs”时，从理论上我们自然会担忧“症状性脑出血”的风险，而国内外研究均证实了这种担忧的合理性。围绕CMBs，临床较关注的是CMBs与认知障碍、症状性卒中的关系，及对缺血性卒中相关治疗方式（抗栓、溶栓、他汀治疗）的影响。 

▍3.1 CMBs与认知障碍

社区人群中，≥3 个CMBs 或混合（深部和脑叶）CMBs与记忆下降的相关性最强，≥3个脑叶CMBs与信息处理速度下降相关性最强；CMBs≥3个时不管CMBs 部位，均有较高的全因痴呆和血管性痴呆发生风险，尤其在深部和混合CMBs者痴呆发生风险更高。

▍3.2 CMBs与卒中风险、缺血性卒中不同治疗方式

国内外研究均显示了CMBs作为危险因素同时增加缺血性和出血性卒中的风险，且这种风险随年龄增长逐渐增加。迄今最大的影像前瞻性队列研究即鹿特丹社区人群研究, 除得出这些相同结论外，还发现CAA相关局限脑叶的CMBs仅增加了出血性卒中风险（HR=5.27，95% CI 1.38～20.23）。

抗栓治疗（抗血小板、抗凝治疗）：2019年7月The Lancet Neurology 杂志发表的相关研究及汇总分析，结果也同样显示了在近期缺血性卒中或TIA患者，基线存在CMBs与缺血性卒中和颅内出血风险增加均有关；颅内出血的校正风险比随着CMBs负荷增加而增加，但对于缺血性卒中，这种影响不明显；当CMBs数量≥5或≥10个时，其颅内出血的校正风险比是缺血性卒中的近5倍，当CMBs数量≥20个时近8倍（这提示CMBs是自发性颅内出血的重要预测因素）。然而，不论CMBs负荷或解剖分布如何，缺血性卒中的绝对风险都高于颅内出血，而与微出血的存在、负荷或解剖分布无关，并且独立于二级预防治疗如抗血小板或口服抗凝剂。这些研究结果提示：在既往缺血性卒中或TIA史患者中，缺血性卒中复发的绝对风险始终高于颅内出血的绝对风险，即使存在CMBs高负荷（≥20个）的情况下也是如此。这提示CMBs的存在、负荷和影像学分布模式并不影响卒中二级预防的抗栓治疗选择。 

2017年Charidimou A等在Neurology发表一篇针对房颤患者服用抗凝药与微出血及脑出血的荟萃分析，共纳入1552例房颤伴卒中接受抗凝治疗的患者，相比无CMBs患者，基线存在CMBs（OR 2.68) 以及≥5 个CMBs (OR 5.50) 的患者抗凝治疗相关年脑出血风险均显著增加；进一步针对CMBs 分布分析显示, 仅局限脑叶的CMBs 与脑出血风险增加相关(OR 2.88), 深部CMBs与抗凝后脑出血发生无明显相关性，后来多个研究也得出了同样结论（房颤伴发不同部位CMBs抗凝后脑出血风险：皮层>混合型>深部）。

由于脑叶CMBs多由于CAA所致，CAA相关局限脑叶CMBs/铁沉积易导致症状性脑叶出血，而CAA本身很少发生缺血性卒中，因此从权衡获益/风险比上来说，仅局限脑叶CMBs的CAA患者并不能从抗栓中获益，反而增加出血性卒中风险，但由于CAA老年人也可能同时合并房颤或动脉粥样硬化及血栓风险，存在抗栓治疗需求，因此此时要严格评估获益风险比以决策治疗。一般来说，对出血高风险的房颤患者，抗凝药物可选择更安全的新型抗凝剂（大出血风险低于华法林）；对不适合抗凝的房颤患者，可选择左心耳封堵术（适宜人群：大于75岁的卒中高危人群，CHADS2-VAS评分≥2分，HAS-BLED评分≥3分，有华法林应用禁忌证或无法长期服用华法林）。

对于脑微出血与溶栓治疗后出血风险，目前研究显示具有高负荷（>5~10个）CMBs的患者在静脉溶栓后脑出血风险增高，且与3~6个月不良预后相关，但也有研究显示CMBs的存在及部位与溶栓后症状性脑出血无关。由于既往研究具有高负荷CMBs的溶栓患者样本量较少，因此对于这类患者静脉溶栓的获益风险尚无定论，而对于静脉溶栓患者，在时间窗有限的条件下应用MRI去识别高负荷CMBs也不现实。

他汀类药物在缺血性卒中二级预防中，有数据显示其可能增加脑出血风险，对于CMBs患者，服用他汀药物后的脑出血风险就备受临床医师关注。在2021年欧洲卒中大会（ESO）上新公布的一项研究就探讨了这个问题，该研究是基于微出血国际合作网络（MICON）数据，MICON包含了来自18个国家的38个基于人群和医院的队列研究数据。共纳入16632例患者，10812例（65%）从基线开始服用他汀，4743例（28.5%）存在至少一个CMBs病灶。平均随访1年，结果未发现他汀增加脑出血风险的证据，即使在CMBs≥20个或仅局限于脑叶的CMBs患者。尽管这是一项观察性研究，但这项大型研究使得临床医生在对CMBs患者处方他汀时更加放心。