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关注衰老科学的朋友，应该不会对海弗利克极限这个概念感到陌生。 通常来说，一个细胞在愉快地分裂40-60次后，就会收到“退休令”（细胞：我裂不开了）。而这个观点之所以能广泛流行开，是因为除了特殊情况（比如A细胞），这一规律在大多数情况下都挺靠谱的。
图注：因为达到海弗利克极限而被勒令无法继续进行分裂工作的细胞 但如果只是初步了解这个概念，可能我们会忍不住想问：如果大家的细胞分裂都存在类似的上限，那凭啥人类能活七八十年，而小鼠就只能活短短一两年呢？或者换个问法，海弗利克极限是制约物种寿命极限的“天花板”么？ 这个问题可能听上去有点像在说废话——毕竟影响寿命的因素不可胜数。但其实这么个简单的问题，里面却大有门道，且让派派细细道来。
提到衰老的机制，可能我们脑子里会蹦出那些让人眼花缭乱的术语——分子损伤积累、线粒体功能障碍、表观遗传改变等，但在众多理论中，海弗利克极限依旧很抢镜。
因为它在部分抗衰爱好者眼里，可能就如同抗衰之路上投下无边阴影的乌云——似乎即便我们能躲过其他的衰老陷阱，也不过是让我们的寿命逼近理论极限？ 很多人在听到科学家们预测的“人类寿命极限”时，可能会下意识将其与细胞分裂次数上限联系起来，但其实这种联系很可能是一场误会。 虽然对人类理论寿命上限的预估五花八门，有说124岁的[1]，有说125岁的[2]，也有说能超过125岁的[3]，但这些结论其实跟细胞只能分裂40-60次不能说关系不大，只能说毫无瓜葛，它们无一不是基于人口统计学数据的计算结果。
图注：寿命记录（122岁）保持者Jeanne Calment庆祝自己117岁生日时……
那为什么，科学家们普遍根据易受环境影响的人口统计学数据，而不是从纯粹的生物学理论出发去预估人类的极限寿命呢？就比如海弗利克极限？ 因为目前的科研库存资料尚不足以支撑这种过于理论化的极限寿命预估。至于海弗利克极限，虽然直觉上它和生物寿命极限有很大的关联，但实际上它并不能作为评估的依据。 一方面，海弗利克极限是科学家把细胞拿出来单独养在培养皿中观察得来的，至少就细胞增殖这件事而言，细胞在培养皿中可比在我们身体里要自由得多。在我们体内，细胞更多是会分化为各种类型的体细胞（如肌肉细胞、神经元细胞等），而不是增殖分裂。
体细胞在我们体内的增殖行为更少，最主要的原因是，我们体内环境下细胞生存的空间有限，当有限的空间被细胞塞得满满当当，这些细胞会开始“互相打招呼“，告诉邻居：“这里已经很挤啦，不要再来更多细胞啦”[4]，这就是生物学上常说的“接触抑制“。 另一方面，细胞的增殖与分化这两条路径通常是彼此对立的[5]，如果说增殖的目的是单纯的增加数量，那分化的目的则是为了能够更好地执行功能。
图注：图中的百分比并非是严谨计算的结果，只是为了帮助理解分化程度与继续增殖的概率的拮抗关系。 为了我们的身体能够正常运作，体细胞会优先确保功能而高度分化，从而早早“封印”住自己的增殖潜力（这里的增殖潜力是指，假设这些体细胞从体内转移到适宜生长的培养基后，还能继续分裂多少次）。 而体外条件下，这种“封印”会被适当解除，所以体内细胞不再分裂的原因，通常并非是触及分裂次数上限，而是分化程度过高。 可如果体内的细胞大多远达不到海弗利克极限的话，那来自老年人的体细胞的增殖潜力就是比来自年轻个体的弱啊[6]，这又是为何呢？
因为体细胞的增殖潜力，与产生它的干（母）细胞状态有关： 每一个高度分化的体细胞，都由一个干（母）分裂产生，干细胞通过不对称分裂，生成两个子细胞，一个子细胞继续当干细胞，而另一个子细胞则接受“上级”安排的任务，分化成一个特定领域的体细胞从事专业活动。 因此，体细胞的增殖潜力，就取决于它“妈妈”（干细胞）的端粒（细胞染色体末端的一段区域，细胞每分裂一次就会丢失一点端粒DNA）长度以及细胞衰老程度[7]。老年人的干细胞端粒更短，状态更老，自然也就导致了其分裂产生的子（体）细胞增殖潜力更低。 好的，现在我们明白物种寿命极限跟体细胞的海弗利克极限无关，但似乎只是把问题的对象从体细胞转向了干细胞，那干细胞又是啥情况呢？
既然体细胞的增殖潜力继承自其母（干）细胞，那么是否可以认为，影响寿命理论极限的关键因素在于干细胞能否保持增殖潜力？如果是的话，我们似乎可以提出几种假设，来解释为什么人类的寿命比小鼠长这么多： ① 人类干细胞端粒更长。 ② 人类干细胞分裂的节奏更慢，因此端粒自然磨损的速度也更慢。 ③ 人类的干细胞存量（或者说在全身细胞中的占比）更充足。 ④ 人类的端粒酶（作用是修补端粒）活性更高，所以延长或者修复端粒的能力更强。 首先第一点，错误，研究显示，在一项超过60种哺乳动物细胞的端粒长度对比中，人类的端粒压根不算长，还不足20kb，而端粒长于20kb的物种则比比皆是，小鼠端粒更是长达40kb[8]。
然后第二点，还是不对，有研究测量了细菌、酵母、原生动物和哺乳动物细胞的增殖速度，发现并无显著差异[9]，虽然该研究并未纳入人类细胞，但在如此大的物种跨度（细菌到哺乳动物）下都没有什么区别的话，人类细胞显然也不会多么突出。 而第三点，关于人类是否拥有更丰富的干细胞存量（或更高占比），目前似乎还没有确凿的证据。但想想那些能真正做到断肢再生的物种，比如蝾螈，它们的干细胞储备理应满满当当，可它们的寿命似乎也并不突出，可见仅仅干细胞储备丰富也不足以拉高寿命上限。 最后一点，很遗憾，研究表明，端粒酶活性与物种的寿命无关，反而与物种的体型显著负相关——个头越大的物种，它们体内的端粒酶活性越是会受到压制[10]，相对大体型人类的端粒酶活性不会比小鼠更高，所以端粒酶活性同样无法解释人类的长寿。
这样看来，干细胞增殖潜力似乎也不是寿命极限的主要桎梏？其实已经有研究表明，干细胞的分裂次数，可高达1000次以上[11]。（因此用海弗利克极限来描述干细胞也不是一种严谨的说法）
既然干细胞增殖能力这么强，那为何我们体内的干细胞还是逃不过衰老的宿命呢？因为相比起分裂次数，分子损伤的积累，比如基因组不稳定，蛋白质稳态失调等，或许才是目前触发干细胞衰老的更主要因素。 但在体内的复杂情况下，我们很难将干细胞的分裂次数与其他种种诱导细胞衰老的因素完全区分开来。 如果未来的技术或药物能帮我们克服其他的细胞衰老原因，到时候还存在细胞分裂次数上限的问题嘛？理论上，在完全理想的情况下，干细胞的分裂次数可能并没有上限，不过到那时候，相比起分裂次数是否有上限，如何避免细胞A变可能才是更重要的问题[12]。
基于以上种种信息，派派的暂时结论是，当前人类的理论寿命极限，或许还远没有到需要拼细胞增殖能力上限的程度。 在几十年的衰老生物学研究中，制约我们寿命极限的理论不断被提出，比如氧化损伤，又比如端粒缩短等，种种理论互有联系与重叠，也各自存在不同的适用范围，但总结这些理论的共性，我们不难发现它们都体现了生物分子保真度的逐渐丧失。 这提示我们，从生物学的角度去抗衰老，或许很难有捷径可走，自然也就不存在这样一个具体的机制（就比如海弗利克极限），似乎只要解决这一机制，就能解决衰老。 —— TIMEPIE —— 我们不是必须随着时间流逝而变老”，这里是专注“长寿科技”科普的TIMEPIE，为您带来最前沿、最热门的抗衰资讯。全国首个“长寿极客联盟”招募中，定期线下沙龙、抗衰主题实践（冥想、轻断食）、环球抗衰之旅（健康长寿中心、衰老研究所）等你解锁！感兴趣的读者欢迎小窗交流。
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