学习║​阵发性交感神经过度兴奋综合症（PSH）

医之为道，非精不能明其理，非博不能致其得。

阵发性交感神经过度兴奋综合征（Paroxysmal sympathetic hyperactivity, PSH）是一种突发的交感神经兴奋性增加为特征的临床综合征，主要发生于中重度脑损伤的患者，表现为心动过速、血压升高、呼吸急促、发热、大汗以及姿势或肌张力障碍，以上症状多同时出现，反复发生，一般可持续数周或者数月不等。因PSH 临床表现缺乏特异性，所以早期诊断困难，很容易与癫痫发作、呼吸衰竭、戒断或非特异性激越混淆,容易误诊。

1929年Wilder Penfield首次描述了中重度脑损伤后出现自主神经功能障碍，并命名为“间脑癫痫”，但脑电图却未见癫痫样放电。后来越多研究发现伴发PSH 患者脑电图未见癫痫相关脑电信号，且抗癫痫药物治疗无效，故临床已不再使用该概念。2014年之前关于PSH 的命名较混乱，先后出现大约31种不同的名称，如自主神经功能紊乱（dysautonomia）、下丘脑风暴（hypothalamic storms）等；较为普遍的认识为PSH在中重度脑损伤中较为常见，易导致不良预后，延长患者住院时间，增加住院费用。由于缺乏公认统一的诊断标准及命名，使得PSH病理生理机制的研究进展较为缓慢，影响治疗。2007年Alejandro Rabinstein最早提出“阵发性交感神经过度兴奋综合征”这个名称，直到2014年才统一命名，确立了诊断标准，使得PSH 的研究更规范、更系统。

病理生理

尽管早期致癫痫理论因缺乏经验证据而被放弃，但关于 PSH 综合征的病理生理学存在多种理论 。现有的截断理论（图1A）表明，严重的阵发性活动与间脑-上脑干释放的概念有关。随着对大脑自主神经系统研究的深入，其潜在机制得到了更精确的描述。这些机制包括在脑干、下丘脑和脊髓中产生交感神经张力，以及抑制皮质结构中的交感神经放电。

正常情况下，来自皮质抑制区域的下行抑制通路对间脑、脑干和脊髓的交感中枢发挥负性调节效应，这些抑制通路的缺失导致了PSH的发生。确切的神经解剖基础尚不清楚。最密切的相关可能是内囊和后胼胝体后肢白质束的损伤（如创伤后弥漫性轴索损伤）。多个皮层和皮层下区域参与交感神经活动的调节，因此PSH的发生似乎存在相对弥漫性或多灶性的脑损伤。

如果没有来自大脑高级中枢的抑制性调节，交感神经活动就会失去控制。这类似于脊髓反射（例如严重屈曲），通常由大脑高级中枢抑制，但可能由于抑制不足而变得过度活跃。

通常下，来自大脑高级中枢的抑制性调节对脊髓处理感觉信息的方式进行梳理。如果没有这种调节，脊髓可能发生重塑。这种重塑构建了一个正反馈循环，导致正常感觉被感知为疼痛（异位性疼痛），这种异位性疼痛作为相对较小的刺激因素从而触发PSH发作。

图1 

(A)截断理论：上左侧图，正常大脑中皮质抑制中心（岛叶和扣带皮层）与交感控制中心（下丘脑、间脑和脑干中心）的正常连接。上右侧图，TBI大脑中皮质抑制中心与交感神经控制中心断开。

(B)兴奋/抑制比（EIR）模型：下左侧图，在大脑水平正常脑干中枢（皮质和皮质下中心、下丘脑和丘脑）输入调节活动，然后向脊髓反射区提供抑制驱动；在脊髓水平，正常的脊柱中枢对一件事向上反馈感觉和知觉刺激，对另一件事输出交感神经和运动传出信号，从而维持抑制性和兴奋性中间神经元活动之间的平衡。下右侧图，抑制性的断开会产生反馈回路的激发，其中无害刺激可能被视为有害刺激。

TBI：创伤性脑损伤；PSH：阵发性交感神经亢进。

图2 PSH的病理生理学

发生PSH与一些中枢神经递质系统调节不良反应有关，主要是基于特定神经调节干预措施的功效。有充分的证据支持PSH与外周儿茶酚胺以及可能的皮质类固醇释放之间的关联（图2A），这可能解释了PSH患者对非伤害性或轻微伤害性刺激的过度反应（图2B）。

因此，现有数据表明，PSH 的异常性疼痛高反应性是由于高级皮质中枢控制受损而产生的，从而导致交感神经风暴。然而，调节适应不良的脊髓也是可能的原因，正如经过研究，在高位脊髓损伤后的患者中会出现相关自主神经反射异常的表现。在PSH患者中，类似的脊髓变化似乎是永久性的，或者呈持续性的，在临床表现中异常性疼痛或交感神经过度反应在受伤后持续很长。

 

发病机制

PSH的发病机制目前虽有较大的认知改变，但仍不能很好的阐明。通常认为可能存在以下几种机制：

截断学说：PSH是由于急性脑损伤导致皮层高级交感抑制中枢与间脑和脑干低级交感兴奋中枢之间的连接断开所致。大脑皮层高位抑制中枢受损后，脑干及间脑交感神经低位兴奋中枢过度活跃，兴奋性神经元活动增加，释放交感反应。该学说可以很好的解释患者的交感风暴表现，但该学说无法很好地阐明对于轻微的无害刺激患者的过度反射性表现，故有学者进一步提出了EIR模型学说。

兴奋/抑制比（EIR）模型：最早由Baguley提出，认为调节脊髓传入刺激反射程度的高位抑制中枢为间脑和脑干，故间脑和脑干损伤时，外界微小无害刺激被放大，产生痛觉过敏现象，故在脊髓中枢水平产生异常反射，出现肌肉兴奋和异常运动。

神经内分泌学说：交感神经发作与激素水平相关，故有学者提出下丘脑-垂体-肾上腺轴异常可能导致PSH发生。脑损伤导致了垂体功能受损，促肾上腺皮质激素分泌减少，负反馈作用促使促皮质激素释放激素的大量分泌，导致PSH的发生。随后有学者发现，PSH发作时患者血中儿茶酚胺的水平显著升高，验证了神经内分泌这一假说。

轴索损伤学说：交感反应受多个皮质和皮质下区域调节，故局灶性脑损伤极少导致PSH的发展。相反，弥漫性或多灶性脑损伤易导致PSH的发生。神经影像学研究发现PSH与弥漫性轴索损伤有关。弥散张量成像磁共振成像显示，当胼胝体后部和内囊后肢的白质束断开时，PSH更为常见。图3示神经轴损伤水平的示意图和自主多动性发展的拟发病机制。

图3

CeA：杏仁核中心核；IML：侧细胞柱；NMDA：N-甲基-D-天冬氨酸；NTS=孤立道核；PAG：导

管周灰色；PVN：室旁核；RVLM：侧腹侧髓质；SG：交感神经节；VGKC：电压门控钾通道

流行病学

• 创伤性脑损伤（80%）

严重颅脑损伤患者的PSH发生率可能约为20%。

PSH与年轻、弥漫性轴索损伤以及CT扫描实质性病变有关

• 缺氧性脑损伤（10%）
• 卒中（5%）

尤其是大面积颅内出血或蛛网膜下腔出血

• 其他（5%）

急性脑积水

肿瘤

低血糖脑损伤

自身免疫性脑炎

脑脂肪栓塞综合征

危险因素

• 初始伤害的严重程度
  
• 年龄较小
  
• 男性

临床特点

• PSH通常发生在严重的弥漫性脑损伤的情况下，最初会导致长时间的昏迷。
• PSH通常在初次脑损伤后的前两周内开始。随着阿片类药物和镇静剂的停用，发作可能会变得更加明显。
• PSH发作每天大约发生1-3次，也会有更多的发作。
• PSH通常会在一年内消退，但不能作为常规认知。

临床表现

• 交感神经亢进：
  

  心动过速（约占98%的病例）、高血压

  呼吸急促（可表现为呼吸机不同步）

  出汗

  瞳孔扩大

  可能会出现体温过高

• 运动活动：
  

   ＜40%的病例出现强直姿势，通常为对称性发作

   可能会出现躁动情况

发作迅速，通常由明显的触发因素，如吸痰、疼痛、翻身、膀胱或肠道扩张等诱发发作。如果不治疗，发作可能会持续约30分钟，然后消退。如果静脉注射阿片类或苯二氮䓬类药物使发作缓解，则支持PSH诊断。

鉴别与诊断

PSH的诊断可能是最令人困惑的，例如，PSH的初始发作在临床上可能类似于脑疝（伴有高血压和对称的双侧姿势、瞳孔扩大）。

交感神经反复激活的一些其他原因

癫痫发作可能导致高血压和心动过速（尤其是强直性癫痫发作或颞叶癫痫发作）。鉴别特征：阵发性交感神经亢进可能导致过度出汗，通常持续时间比癫痫发作更长，不会引起阵挛运动，并且仅发生在特定的临床情况下。

ICP升高，但通常不会引起大量出汗。

突然出现无法控制的疼痛或情绪激动。

由于肺部原因或并发症而出现呼吸困难。

戒断阿片类药物或苯二氮卓类药物（这可能难以鉴别，因为PSH通常在停用镇静剂和镇痛药时出现）。

脊髓损伤引起的自主神经反射异常。这与PSH非常相似，但涉及脊髓（而不是大脑白质）的病变。与PSH不同，发作可能与心动过缓有关。

格林-巴利综合征。

自身免疫性脑炎（尤其包括抗 NMDA 脑炎）。

诊断方法

首先通过脑电图排除癫痫发作，神经影像学和超声评估结构性脑损伤，以筛查颅内压升高，按照共识定义：

• 专家共识制定的表格图4，用作阵发性交感神经过度兴奋的定义。
• PSH-AM 工具的临床应用不一定是诊断的最终依据，但确实提供了一种系统的诊断方法。

PSH-AM 工具包含两个构建体：

(A)临床特征量表 (CFS)，评估 PSH 识别的六核心特征的强度；

(B)诊断可能性工具 (DLT)，它识别观察到的特征的存在，从而估计由 PSH 引起的特征的可能性。

(C)儿科患者 PSH 临床量表能够提供更细粒度的估计，其中可以单独评估参数，然后产生更多信息。

(D) PSH-AM 工具的临床应用：PSH-AM 总评分（与 CFS 和 DLT 小计评分相结合）给出了 PSH 诊断概率的估计。

图4

图5PSH-AM 工具及临床应用

支持治疗

避免PSH的触发因素

1.避免使用抗精神病药物。

2.PSH患者患抗精神病药恶性综合征的风险可能增加。

3.尽可能避免触发因素，如尿潴留膀胱扩张、气管内频繁抽吸或过长时间。

4.如果患者没有导尿管，请考虑每六小时进行一次膀胱扫描，并根据需要进行导尿以避免膀胱扩张。

5.良好的排便习惯可以避免便秘。

6.如果随后的发作很严重，请考虑在任何不可避免的触发因素之前使用阿片类药物或苯二氮䓬类药物进行预处理。

最佳支持性治疗

1.营养支持：患者的静息能量消耗可能会增加至基线的2-3倍，这可能会导致体重大幅减轻。

2.液体复苏：大量出汗会导致容量不足。

3.体温管理：这些发热似乎不是由炎症等致热物引发下丘脑传感器的原因。因此它们可能对对乙酰氨基酚等药物没有反应。如果发热造成继发性脑损伤的风险，则可能需要物理降温技术，如电子冰毯甚至自适应外部冷却装置。

药物治疗

多模式治疗

   对于 PSH 没有单一的“灵丹妙药”药物治疗。

   大多数患者需要多模式治疗

   结合具有互补作用机制的多种药物。

   使用中等剂量的多种药物可以产生协同功效，同时避免使用高剂量的任

何单一药物所导致的毒性。

终止性治疗与预防治疗

   尽管存在一些重叠，但不同的药物对于终止PSH发作与预防未来发作而言是最佳选择。患者通常需要联合预防发作的预防性治疗和根据发作时需要的终止治疗。

理想的终止PSH发作的药物特性：

该药物可以通过静脉注射快速起效（最好在几分钟内）。

PSH发作将在30分钟内可能自行缓解。因此，为了使终止性药物发挥作用，它必须随时可用。

理想的预防未来PSH发作的药物特性：

这些药物可以长期使用，不会引起过度的耐受或戒断。

通常是口服药物，可以长期持续使用（如出院后）。静脉注射的右美托咪定可用于预防性治疗，可以转为口服可乐定以获得长期疗效（右美托咪定和可乐定都是中枢α激动剂，具有相似的作用机制）。

终止治疗

终止PSH发作的理由

(1) 诊断作用：在尚不清楚的情况下，对吗啡的反应也可能有助于支持 PSH 的诊断。

(2) 治疗作用：不受控制的PSH可引起高热和高血压，导致继发性脑损伤和不适。发作需要治疗的紧急程度取决于其严重程度。

阿片类药物

最丰富的经验是吗啡，通常静脉注射剂量约 2-8毫克（但有时需要高达 15 毫克的剂量）。吗啡可能是最有效和首选的药物。如果吗啡无法有效阻止发作，则表明可能需要进行其他诊断。

芬太尼可能具有起效更快的优点，静脉注射剂量为25-100微克。

丙泊酚

对于插管的患者来说，这是一个很好的选择。

为了终止发作，可以使用10-20毫克丙泊酚推注。

苯二氮卓类

可能会有帮助（如对于对阿片类药物有明显非耐受的患者）。

静脉注射地西泮（剂量为5-10毫克）或静脉注射咪达唑仑（剂量为2-5毫克）可能起效最快。

预防治疗

普萘洛尔

普萘洛尔是预防PSH的一线药物。普萘洛尔是亲脂性的，对大脑产生直接影响，使其比大多数其他β受体阻滞剂更有效。禁用于心动过缓、失代偿性心力衰竭、低血压或心脏传导阻滞的患者。

剂量：

口服给药是首选，通常以每6小时口服约40 mg的剂量开始。根据需要进行增量滴定，剂量范围为每4-8 小时20-80毫克。

静脉剂量：这方面的经验信息不足。每6小时1毫克静脉注射可能是合理的起始剂量，并根据临床指示进行增量调整。

加巴喷丁

加巴喷丁可能有用，有可能调节异常性疼痛和引发发作的神经性疼痛。优点是它对于长期使用通常具有良好的耐受性。同时它不会引起低血压，有利于其与普萘洛尔或可乐定的组合。最有用的预防药物之一，对于患有神经性疼痛的患者可能特别有帮助。

剂量：口服，从300mg Tid始。对于肾功能正常的患者，累积剂量可能会迅速增加至3600或4800 mg/天。

α-2激动剂（可乐定、右美托咪定）

作用于中枢的α-2激动剂可能通过大脑和脊髓的活动下调交感神经活动。

(1) 对于两次发作之间心率和血压稳定的患者最有用。否则，可能存在在两次发作之间诱发心动过缓或低血压的风险。

(2)这些药物还具有轻微的镇静作用，可能对某些患者有益。

(3)对静脉注射右美托咪定反应良好的患者可转为口服可乐定。

可乐定：首次治疗，以每8小时0.1毫克的剂量开始。每6-8小时可上调至0.1-0.3 mg，每日最大累积剂量为1.2mg。

如果从静脉注射右美托咪定过渡到口服可乐定：如果患者对右美托咪定耐受良好，则不太可能因可乐定而出现低血压。因此，最初可以使用稍高剂量的可乐定（例如每6小时口服0.2-0.3mg）。

右美托咪定：滴定至效果。避免推注，因为这样可能会导致血流动力学的波动。

其他药物

预定的长效苯二氮卓类药物是一种选择（有局限性，包括谵妄发生率增加、耐受性增加以及苯二氮卓类药物终止PSH发作的功效降低）。如果绝对需要，选项可能包括氯硝西泮0.5-2mg口服，每8 小时一次，或地西泮5-10mg 口服，每8小时一次。

巴氯芬是GABA衍生物，可作为另一种选择，每8小时口服5毫克，根据需要增加剂量至最大剂量 80 毫克/天。与苯二氮卓类药物类似，长期使用巴氯芬可能会出现谵妄、耐受和戒断症状。鞘内注射巴氯芬已成功用于治疗严重难治性 PSH患者。

溴隐亭可用于治疗难治性高热。

 

结束语

PSH是一种复杂的临床综合征，并发于多种疾病，最多见于颅脑外伤。PSH发生于疾病的各个阶段，急性期及康复期均可出现。因症状缺乏特异性和早期镇静药物的使用，故诊断困难。需深入了解PSH病理生理机制，尽早诊断，及时治疗。PSH的治疗进展来源于相关文献报道。然而，制定通用方案、使用统一的评估标准、积累多中心医学报告以尽量减少数据偏差仍然具有挑战性。

 

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