【综述】膜性肾病靶抗原和免疫抑制治疗的研究进展

limingxin1969 2024-05-24 发布于上海

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王一舒王奕马晓燕王俊马姝琛刘娜

（同济大学附属东方医院肾内科，上海 200120）

通信作者：刘娜，Email：naliubrown@163.com

基金项目：国家自然科学基金（82070791）；上海市浦东新区卫生系统联合攻关项目（PW2021D-04）；上海市卫生健康委员会和上海市中医药管理局项目（ZHYY-ZXYJHZX-202114）；上海市浦东新区卫生系统领先人才培养计划（PWR12021-02）；上海市浦东新区重点学科项目（PWZxk2022-05）

DOI：10.3760/cma.j.cn441217-20231017-01027

摘要膜性肾病（membranous nephropathy，MN）是以肾小球基底膜弥漫增厚伴上皮细胞下免疫复合物沉积为特点的一类肾小球疾病，传统MN的诊断主要依靠肾活检病理结果。近年来，磷脂酶A2受体、1型血小板反应蛋白7A域等MN相关生物标志物的出现改变了其诊疗模式。特异性靶抗原阳性MN患者有不同的临床表现和预后，可以指导诊断和预测预后。免疫抑制治疗是特发性MN的主要治疗方法，生物制剂等新型药物的出现是MN治疗的新进展，为特发性MN治疗提供了新选择，而继发性MN的治疗主要针对原发病。该文基于国内外最新文献，对MN靶抗原及免疫抑制治疗的研究进展进行综述，以期为该疾病的临床诊疗提供依据。

关键词肾小球肾炎，膜性；抗原；诊断；免疫抑制剂

膜性肾病（membranous nephropathy，MN）是一类好发于中老年的肾小球疾病，发病的高峰年龄为50～60岁，以肾病综合征为主要临床表现，患者初次发病时肾功能多在正常水平^［1］。MN由免疫复合物介导，病理表现为肾小球基底膜弥漫增厚伴上皮下免疫复合物沉积。根据是否有明确的病因，MN可以分为特发性MN（idiopathic MN，IMN）和继发性MN（secondary MN，SMN），IMN占MN的70%～80%，其发病机制尚不完全清楚^［1-2］。SMN常见的原因包括恶性肿瘤、感染因素（如乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、梅毒、疟疾等）、药物、有毒物质（如金属物质金、青霉胺、卡托普利、非甾体抗炎药等）以及自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等）^［3］。近年来，MN靶抗原的研究进展为MN诊治提供了重要依据，MN靶抗原检测具有重要的临床价值。传统的MN靶抗原磷脂酶A2受体（phospholipase A2 receptor，PLA2R）及1型血小板反应蛋白7A域（thrombospondin type 1 domain-containing 7A，THSD7A）已经广泛应用于MN的临床诊断。本课题组也长期致力于慢性肾脏病的发病机制、诊断、治疗及预后的研究^［4-5］，尤其聚焦MN的诊治进展。我们的研究显示，使用利妥昔单抗（rituximab，RTX）治疗难治性MN可以提高患者的缓解率，且安全性较高^［6］。本文对近年来MN靶抗原及免疫抑制治疗的研究进展进行综述，以期为该疾病的临床诊疗提供依据。

一、 MN靶抗原

1. PLA2R：2009年，Beck等^［7］对IMN和SMN患者进行血清学分析，在70％IMN患者的血清学样本中首次发现M型PLA2R受体。后续的研究发现，PLA2R表达于足细胞表面，分为M型和N型，M型PLA2R（约占75%～80%）是原发性MN的主要靶抗原。根据PLA2R抗原及抗体的检测结果，可以将IMN分成PLA2R阳性和PLA2R阴性两种类型，并将PLA2R作为区分IMN和SMN的参考指标之一。

PLA2R抗体存在于约70%～90%的IMN患者中^［8］，敏感性为70.6%^［9］。多个研究表明，血清PLA2R抗体滴度与IMN的自发缓解呈剂量相关性，低PLA2R抗体滴度患者容易自发缓解，而高PLA2R抗体滴度患者不易自发缓解^［10］；在疾病监测过程中，使用免疫抑制剂后PLA2R抗体滴度明显下降，如果下降幅度<50%，提示预后不良；PLA2R抗体滴度较前显著升高提示疾病可能复发^［11］。2021年改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）临床实践指南提出临床表现典型的PLA2R抗体阳性患者可以直接确诊为MN，无需肾活检，并且将PLA2R抗体>50 RU/ml作为高风险MN的诊断标准之一^［12］。根据试剂盒的检测标准，PLA2R抗体≥20 RU/ml被认为是阳性，但是国内外对PLA2R抗体临界值的研究提出需将其下调，我国一项纳入354例患者的研究显示，下调IMN的PLA2R抗体临界值至2.28 RU/ml可以提高鉴别IMN与其他病理类型的灵敏度^［13］。

2. THSD7A：THSD7A是一种强神经递质，参与神经系统和血管的发育^［14］。Tomas等^［15］研究154例IMN患者的血清样本发现，15例存在THSD7A循环自身抗体而PLA2R抗体为阴性。THSD7A抗体可能通过干扰足细胞的完整性引起细胞损伤，进而导致蛋白尿^［16］。THSD7A抗体可以作为PLA2R抗体阴性IMN患者的补充检测，其阳性率约为2.5%～10.0%，不同民族的THSD7A阳性率不同，高加索人群THSD7A阳性率为3%，亚洲人群THSD7A阳性率为4%^［17］，仅有极少数患者PLA2R抗体和THSD7A抗体均为阳性^{［8， 15］}，但在健康人群和SMN患者中THSD7A为阴性。与PLA2R阳性相比，THSD7A阳性MN患者的血清补体C4水平较低（P<0.05）^［18］。Sharma和Larsen^［19］发现，THSD7A阳性MN患者血清学和肾组织阳性率相似。THSD7A抗体滴度可以作为MN疗效评价及病情监测的重要参考指标，其滴度升高提示疾病复发。Wang等^［20］的研究发现MN患者在使用糖皮质激素（激素）免疫抑制剂治疗后，血清THSD7A水平显著降低，尿蛋白、三酰甘油及总胆固醇水平也明显降低。部分接受肾移植的MN患者移植后肾组织中THSD7A明显增强，且出现MN复发^{［16， 21-22］}，但是目前THSD7A抗体水平与MN活动性关系的研究较少，需要进一步开展临床研究证明两者的相关性。

THSD7A在多种恶性肿瘤患者体内表达阳性。Xian等^［23］的研究显示，THSD7A在结直肠癌中表达率为97.5％，在乳腺癌中表达率为100％。THSD7A阳性的IMN患者中肿瘤的发病率约为6%～25%^{［8， 17］}。两例具有淋巴结转移的恶性肿瘤患者淋巴结中也检测到THSD7A表达，且10.9%（11/101）患者在术前出现蛋白尿，共4例患者完成术后随访，其中术后3例患者蛋白尿消失，蛋白尿可能是恶性肿瘤和肾脏疾病中的重要联系，但是目前没有研究证明肿瘤与MN之间的关联^［24］。在临床工作中，THSD7A阳性的MN患者需高度警惕恶性肿瘤，尤其是胃肠道肿瘤。

3. 外泌素1/2（exostosin1/2，EXT1/2）：2019年Sethi等^［25］通过激光显微切割、质谱分析和免疫组化染色，在21例PLA2R阴性MN患者检测到EXT1和EXT2的表达，EXT1/2阳性的男女比例为1∶4.2，平均年龄为35.7岁，30.6%～46.0% V型狼疮肾炎患者EXT1/2阳性^［26］。EXT1/2阳性的MN患者的病理表现也与SMN的特征相符，免疫荧光可见基底膜有IgG、C1q和C3的明亮颗粒状沉积，IgG亚型以IgG1为主，EXT1和EXT2在基底膜呈明亮的颗粒状沉积^［25］。目前的临床特征和肾活检结果表明，EXT1/2是一种新型生物标志物蛋白，可能是SMN（系统性自身免疫性疾病）的靶抗原，但是目前仍未找到循环中相关的EXT1/2抗体，尚不能成为一个标志性的抗原，需要更大样本的临床研究来检测EXT1/2在该类疾病中的阳性率。一项纳入374例V型狼疮肾炎的回顾性研究显示，122例EXT1/2阳性，252例阴性，与EXT1/2阴性患者相比，EXT1/2阳性患者年龄更小、血肌酐更低、肾小球硬化或肾小管萎缩发生更少，且进入终末期肾病的进程更缓慢^［26］。EXT1/2可能成为一个预测SMN患者肾脏预后的指标，在临床工作中对EXT1/2阳性患者应加强自身免疫性指标的筛查。

4. 神经表皮生长因子样1蛋白（neural epidermal growth factor-like 1 protein，NELL-1）：NELL-1因其与神经组织中编码表皮生长因子样重复蛋白的基因Nel相似而命名，其在所有组织中均有表达，以脑组织表达最高，肾脏和肝脏等非神经组织表达并不高^［27］。

2020年，Sethi等^［28］首次发现NELL-1沉积在肾小球基底膜，行质谱分析发现，35例PLA2R抗体阴性MN患者中6例NELL-1阳性。在后续验证队列中，在84例PLA2R抗体和THSD7A阴性MN病例中又发现5例NELL-1阳性患者^［29］。NELL-1阳性患者占MN总人群的5.9%～23.0%，平均年龄为63.1岁，男性占比为58.2%^［28］。肾脏病理显示IgG（IgG1为主要亚型）和NELL-1共同沉积于肾小球基底膜^［28］。

2023年我国报道1例NELL-1阳性的MN合并烟雾病病例，目前仅有极少数MN患者合并烟雾病的报道^［30］。由于NELL-1在脑组织中高表达，烟雾病和MN是否存在遗传相关性，以及MN的高凝状态是否会导致血流动力学不稳定，进而促进脑血管病变，这些仍需进一步研究证实。NELL-1相关MN患者恶性肿瘤发病率约为11.7%～33.0%，与PLA2R和THSD7A阳性相比，NELL-1阳性MN患者恶性肿瘤比例更高^{［28， 31］}。研究发现部分NELL-1阳性MN患者血清存在NELL-1循环抗体^［28］，但是需要研究进一步证实抗体滴度是否与蛋白尿、潜在的恶性肿瘤相关。

5. 信号素3B（semaphorin 3B，Sema3B）：2020年，Sethi等^［32］在3例PLA2R阴性MN患者中行质谱分析发现一种独特蛋白——Sema3B。Sema3B属于跨膜信号蛋白，目前在内皮细胞、肾小管上皮细胞和足细胞中被检测到^［33-34］，但是其在肾脏中的作用尚不清楚。Sema3B相关MN患者的肾脏典型表现为Sema3B定位于肾小球基底膜并呈颗粒状沉积，IgG亚型以IgG1为主。法国和意大利在共纳入118例PLA2R阴性MN患者的后续验证队列中再次发现11例Sema3B相关MN病例，其中8例为儿童，有5例为≤2岁，其余3例分别在14岁、16岁、17岁确诊MN，也显著早于其他IMN患者^［32］。因此Sema3B可能是儿童MN的一个独特标志物。另外，该项研究意大利的队列中发现Sema3B相关MN在家系中常见，但目前尚无证据证实Sema3B与遗传病存在相关性。

微小病变性肾小球肾炎是肾病综合征患儿中常见的病理类型^［35］，在未行肾活检的情况下，可通过检测Sema3B区分Sema3B相关MN和激素抵抗型、肾病综合征，今后可能为儿童肾病综合征的精准诊治提供方向，早期诊断并使用免疫抑制剂或RTX能更有效地使疾病缓解。但是，由于该研究的样本量较小，Sema3B是否为儿童MN的特异性标志物仍需进一步研究证实。

6. 原钙黏蛋白7（protocadherin 7，PCDH7）：2021年，Sethi等^［36］利用质谱分析法在10例PLA2R阴性MN患者肾小球中检测到PCDH7，该蛋白定位于PLA2R、THSD7A、EXT1/2、NELL-1及Sema3B均阴性患者的肾小球基底膜，14例PCDH7阳性MN患者中有6例在血清中可检测到PCDH7抗体。PCDH7相关MN平均发病年龄为61岁，男女比例为3∶1，阳性率约为1.6%～2.0%^［36］，目前尚无证据显示PCDH7与SMN如狼疮肾炎有显著联系，可能是IMN的靶抗原之一。部分PCDH7阳性MN肾病患者在没有使用免疫抑制剂治疗情况下可自行缓解^［36］。PCDH7阳性的MN患者病理极少有补体沉积，因此，补体沉积减少可能是其特征性的标识，PCDH7相关MN与补体的关系也需要进一步研究。

7. 神经细胞黏附分子1（neural cell adhesion molecule 1，NCAM1）：2021年Caza等^［37］发现在膜性狼疮肾炎的患者中，6.6%患者表现为NCAM1阳性，平均年龄为34岁，女性多见（70.0%）。共聚焦显微镜发现NCAM1在肾小球免疫沉积物中与IgG共定位，具有多种病理表现，部分患者存在血清NCAM1抗体阳性^［37］。NCAM1可能是膜性狼疮肾炎患者的靶抗原。NCAM1在中枢和外周神经系统中表达水平较高，并被认为是癫痫发作患者脑脊液中的生物标志物，部分狼疮患者伴有精神症状，但狼疮脑病的表现与NCAM1相关MN的联系以及NCAM1抗体水平是否与狼疮活动相关仍需进一步探究。

8. HTRA丝氨酸肽酶1（high-temperature requirement A serine peptidase 1，HTRA1）：HTRA1是丝氨酸蛋白酶家族的一员，分布具有非特异性，在胎盘中表达增多，与阿尔茨海默病、类风湿关节炎等疾病相关^［38-39］。Al-Rabadi等^［40］在大型的MN患者肾活检样本库中筛选了118例“四阴性（PLA2R、THSD7A、NELL-1、EXT1/2）”患者，通过对其血清进行蛋白质微阵列分析和免疫印迹检测，发现4.2%的患者属于HTRA1相关MN，HTRA1是一种足细胞相关的新型靶抗原。HTRA1相关MN患者肾活检样本光镜下毛细血管袢增厚，免疫荧光下毛细血管壁可见颗粒状IgG（IgG4为优势亚型）和C3染色，电镜下可见上皮下致密物沉积^［40］。HTRA1相关MN患者平均发病年龄通常大于50岁，男女比例为4∶3^［40］。该研究同时发现，HTRA1抗体滴度随蛋白尿缓解呈下降趋势^［40］，提示HTRA1抗体可能与MN复发和缓解相关，但是目前针对HTRA1的临床研究较少，样本量较小，有待进一步研究。

以上MN靶抗原归纳总结见表1。

二、 MN的免疫抑制治疗进展

（一） IMN的治疗

MN是免疫机制介导的肾脏疾病，2021年KDIGO指南提出，40%的无肾功能进展风险IMN患者可以自发缓解。根据临床和实验室标准，可以评估患者肾功能进行性丧失的风险，并分为低、中、高、极高四种风险等级。对于存在蛋白尿的IMN患者均给予血管紧张素转换酶抑制剂和/或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂等优化支持治疗。低疾病进展风险患者可等待观察至6个月，而对于存在至少一项疾病进展风险因素或严重肾病综合征患者则需给予免疫抑制治疗^［12］。

1. 激素联合环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）：激素联合CTX是KDIGO指南推荐治疗MN的经典方案。对于高风险MN患者，推荐使用RTX或激素联合CTX或激素联合钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitors，CNIs）治疗；对于极高风险MN患者，推荐使用激素联合CTX治疗^［12］。研究表明，口服、静脉使用CTX疗效对MN的缓解无明显差异，但是静脉注射方案的累积剂量较低，安全性优于口服治疗。目前口服激素配合每月静脉注射CTX，持续6个月，可以改善MN缓解率、延缓肾功能进展，且使用CTX治疗的平均经济成本较低，是中国MN患者常用的治疗方案之一^{［2， 41］}。但是CTX也存在免疫抑制、生殖毒性以及增加机会性感染、新发肿瘤风险等不良反应，需根据病情慎重选择。

2. 激素联合CNIs：CNIs如环孢素、他克莫司等，可以间接影响B细胞功能，直接作用于足细胞，减少尿蛋白。一项临床研究证明，与不治疗组相比，CNIs治疗MN后蛋白尿部分缓解率为72%～75%，完全缓解率为22%^［42］。与CTX治疗组相比，CNIs治疗组MN 1～2个月的缓解率更高，1年缓解率（71%～89%）与CTX治疗（65%～77%）相当^［42-43］。但是，CNIs在停药后容易复发，一项随机对照研究发现40%接受他克莫司治疗MN患者和7%接受CTX治疗MN患者在疾病缓解12个月内复发^［44］，Meta分析显示环孢素的复发率比CTX高2.89倍（OR=3.89，95% CI 1.53～9.92，P=0.004）^［43］。安全性方面，CNIs明显优于CTX，虽然环孢素会引起多毛症、牙龈增生及高尿酸血症，他克莫司会引起血糖升高，但是未造成CTX组观察到的白细胞减少、肝功能不全等需要停药的严重不良反应，对于无严重代谢性疾病患者，他克莫司对肾功能的影响与CTX相仿^［43］。需要注意的是，环孢素的有效浓度与中毒浓度接近，在治疗过程中应及时监测血药浓度，避免出现药物过量所致的中毒反应。

3. CD20单克隆抗体：

（1）RTX：RTX是一种针对存在于B细胞中的CD20抗原的单克隆抗体，属于人鼠嵌合型Ⅰ型抗CD20单克隆抗体，最早被用于治疗非霍奇金淋巴瘤。随着PLA2R、THSD7A等靶抗原的不断发现，部分学者认为MN与B细胞介导的体液免疫引起的免疫复合物沉积相关。RTX选择性耗竭B细胞可以抑制IMN自身抗体产生，抑制免疫复合物形成。相比传统免疫抑制剂，RTX没有非特异性免疫抑制相关的毒性。RTX是第1代抗CD20单克隆抗体，目前已经被广泛应用于中、高风险MN的初始治疗和反复复发、难治性肾病综合征的治疗^［12］。

根据我国专家共识^［45］推荐，使用RTX治疗MN的推荐方案如下：①RTX静脉注射，每次375 mg/m²，每周1次，连续4周；②RTX静脉注射，每次1 g，每2周1次，共2次，治疗过程需检测B细胞、24 h尿蛋白量、白蛋白、PLA2R抗体等指标，每6个月评估1次决定是否需要追加。国外一项Meta分析显示，使用低剂量（每周375 mg/m²，共1～2次）RTX治疗IMN的缓解率明显低于标准剂量组（每周375 mg/m²，共3～4次或根据B细胞数量制定方案）和高剂量组（每次1 g，2周1次），3组的缓解率分别为39.3%、64.0%和60.0%^［46］，因此对于RTX的用药方案及频次仍需更大样本量的研究证实其疗效。在使用RTX过程中，应当注意全面了解患者的免疫状态，如处于免疫低下或缺陷状态应谨慎使用。乙型病毒性肝炎活动期患者禁止使用RTX，待乙型肝炎病毒-DNA转阴后，继续抗乙型肝炎病毒治疗的同时可使用RTX治疗。对于乙型肝炎核心抗体阳性患者，目前对于是否需要抗病毒治疗尚无定论，建议预防性抗病毒治疗至停用RTX后6～12个月^［47］。

激素联合CTX、激素联合CNIs和RTX治疗MN均是指南推荐的一线治疗方案，对MN均有较好的疗效，MN治疗效果不佳或反复复发情况下，可以替换其他治疗方案。一项随机对照试验发现，使用RTX治疗MN 6个月的缓解率为64.9%，而保守治疗的缓解率仅有34.2%，但安全性方面无明显差异^［48］。RI-CYCLO研究比较了RTX与激素联合CTX治疗MN的疗效，中位随访时间为40个月，两组严重和非严重不良反应的发生率均无明显差异，但是完全缓解率相当（40%比42%）^［49］。MENTOR研究显示，RTX组和激素联合CNIs组治疗MN 12个月的缓解率相当，但是停药12个月后，RTX组60%的患者仍保持缓解，而激素联合CNIs组仅20%的患者保持缓解，RTX的长期缓解率明显优于CNIs，且RTX组PLA2R抗体滴度下降速度和幅度更大，不良反应发生率更少^［50］。STARMEN研究发现激素联合CTX组（治疗6个月）在第3个月和第6个月实现免疫应答比例分别为77%和92%，而他克莫司-RTX组（完整剂量他克莫司6个月，逐渐减量3个月，第6个月使用1 g RTX）分别为45%和70%，激素联合CTX组24个月的完全缓解率明显高于他克莫司-RTX组（60%比26%），提示激素和CTX交替治疗的疗效优于他克莫司和RTX序贯治疗^［51］。一项回顾性研究纳入60例IMN患者，使用RTX、低剂量CTX和快速减量激素联合治疗方案，中位随访时间为38个月，结果显示部分缓解率为100%，24个月的完全缓解率达到83%，且血清PLA2R抗体快速消耗，联合治疗6个月后免疫学完全缓解，24个月的复发率仅为10%^［52］。因此，对于MN的初始治疗，RTX与传统免疫抑制剂的效果相仿甚至更优，但是不良反应较少。对于RTX治疗效果不佳、缓解较慢的患者可以联合使用小剂量激素和CTX，既可保证治疗的安全性，也可增加疾病的缓解率。

RTX对难治性MN（对激素联合免疫抑制剂耐药且经常复发）患者也有较好疗效。本课题组一项多中心研究表明，对于难治性MN使用RTX治疗6个月的完全缓解率为57.7%，12个月的完全缓解率为84.6%，无严重不良反应发生^［6］。因此对于激素联合CTX或CNIs治疗效果不佳且反复复发的MN，可考虑使用RTX治疗。部分患者使用RTX效果不佳，可能与抗原表位扩展相关。法国一项前瞻性队列研究纳入58例PLA2R抗体阳性MN患者发现，基线PLA2R抗原表位（CysR、CysRC1、CysRC7、CysRCTC7）与年龄、性别、蛋白尿及白蛋白无关，但抗原表位扩展与PLA2R抗体滴度强相关，在使用RTX治疗6个月后，58.8%基线抗原表位扩展患者出现抗原逆转，校正年龄、性别、治疗方法等因素后，抗原表位扩展患者在中位随访时间23个月内MN的缓解率下降，因此PLA2R抗原表位扩展是预后不良的预测因素，在治疗过程中也可以作为RTX疗效的评估指标^［53］。

（2）奥妥珠单抗：尽管RTX对治疗MN有一定的效果，但是仍有35%～45%的患者对RTX无反应，可能是PLA2R抗体滴度过高所致。奥妥珠单抗是一种完全人源化的Ⅱ型抗CD20单克隆抗体，其在Fc片段的糖基化修饰可增强其与免疫效应细胞的亲和力，被广泛应用于治疗血液系统肿瘤^［54］。有病例报告显示，对RTX和传统免疫抑制剂治疗无效的PLA2R阳性MN患者，使用奥妥珠单抗（1 g/2周）治疗后PLA2R抗体滴度转阴，临床症状完全缓解，无不良反应发生^［55-56］。但是，可能由于奥妥珠单抗清除B细胞的能力更强，细胞因子释放过多，首次输注和输液过程中的输液反应明显强于RTX，为减少不良反应，需加强输液前预防性抗过敏药物的使用^［57］。奥妥珠单抗对于使用RTX或其他免疫抑制治疗无效的PLA2R相关MN可能有效，但其疗效仍需进一步的临床研究证实。

4. 抗浆细胞治疗：一些学者认为，CD38浆细胞可能是MN自身抗体的主要来源，尤其是具有高滴度PLA2R抗体的患者。有病例报告显示，对RTX和传统免疫抑制剂抵抗的PLA2R相关MN患者，使用硼替佐米治疗后可完全缓解^［58］。新型药物如达雷妥尤单抗，其可针对CD38浆细胞，抑制其免疫活性。Vink等^［59］报告1例对激素、CTX、RTX、硼替佐米等治疗均无效的MN患者，使用每周16 mg/kg达雷妥尤单抗静脉注射后，PLA2R抗体滴度迅速下降，临床症状缓解。但是目前此类药物的使用较少，临床有效性和安全性尚待进一步证实。

（二） SMN的治疗

SMN应积极治疗原发病。狼疮肾炎V型是自身免疫性疾病继发的MN最常见的类型，占狼疮肾炎病例的5%～10%。激素和羟氯喹是治疗狼疮肾炎的基础药物，在蛋白尿进行性加重和/或出现肾外并发症或有肾病范围内的蛋白尿，可在激素和羟氯喹基础上予免疫抑制剂治疗^［60］。但是激素减量方案仍与IMN有差别，狼疮肾炎V型患者激素治疗遵循“先快后慢”和“累积激素低剂量”原则，当肾脏和肾外表现缓解时可采用激素减量方案，2023 KDIGO指南建议激素维持量应下调至≤5 mg/d，激素和霉酚酸酯、CTX、CNIs、硫唑嘌呤或RTX联合治疗是狼疮肾炎V型的推荐初始疗法^［60］。RTX联合霉酚酸酯治疗狼疮肾炎的小样本研究表明，90%的患者在中位随访时间37周内达到完全缓解，这种治疗方案可以减少激素的使用，避免激素的不良反应，但是仍需进一步扩大样本进行验证^［61］。2023 KDIGO指南也提出在激素联合免疫抑制剂治疗基础上加用贝利尤单抗，可有效减少肾脏相关不良事件的发生，降低病死率^［60］。

肿瘤相关MN关键是针对肿瘤的治疗，在治疗恶性肿瘤的同时，可以给予血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、利尿剂、阿司匹林等支持治疗，对于此类患者需谨慎使用免疫抑制剂治疗，避免加剧疾病进展^［3］。乙型肝炎相关MN的治疗目前仍存在争议，原则是以治疗原发病和对症治疗为主。常见的引起SMN的药物有非甾体抗炎药，治疗的关键是停用相关肾损害药物。文献报道1例复发性肾病综合征病例，其肾活检证实的MN与使用非甾体抗炎药萘普生和吡罗昔康密切相关，在停用药物后蛋白尿得到有效缓解^［62］。

三、结语

近年来，MN靶抗原和血清生物标志物的出现为MN的分子诊断提供了重要依据，使得传统的依靠肾脏病理诊断疾病的医疗模式发生改变。不同靶抗原还有助于识别MN病因和判断预后。在免疫抑制治疗方面，除了传统的激素加免疫抑制剂的治疗方法，精准靶向B细胞的生物制剂如RTX等在达到相当程度缓解率的同时，提高了药物的安全性，为临床治疗提供了更多的选择。

利益冲突声明

所有作者声明无利益冲突

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