小z杂谈：追本溯源，浅议PD-1/L1的作用机制

【导言】

       目前以PD-1/L1为主的免疫检查点抑制剂已经成为晚期NSCLC临床主流的治疗方案，我也在纠结要不要聊这个话题，一方面是担心自己聊不清楚，二是没有永恒的真理，现阶段认可的机制有可能后续也会被推翻。鉴于近期看到一些疗效及安全性方面有意思的数据，想着还是和大家简单的追本溯源，从机制看下临床实践的结果~

       作为人类“八大系统”中很重要的一种：免疫系统。其作用是保护宿主免受病原体和肿瘤的伤害，免疫系统能在避免损伤健康“自体”组织的同时通过抗原识别发现和区分对机体的威胁。

           淋巴细胞是获得性免疫的主要组成：细胞免疫由T淋巴细胞（T细胞）介导。

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肿瘤的免疫周期

      目前主流的学说，癌症-免疫循环可分为7个主要步骤：①癌症细胞抗原的释放；②癌症抗原递呈；③启动、激活T细胞；④引导T细胞进入肿瘤；⑤T细胞在肿瘤组织内浸润；⑥T细胞识别癌细胞；⑦癌症细胞杀伤。 

       👉 第1和2步：肿瘤细胞抗原释放和提呈

       抗肿瘤免疫应答开始于淋巴结内肿瘤抗原提呈和T细胞活化。

       1、肿瘤细胞抗原释放：肿瘤发生(肿瘤的形成)过程中可产生肿瘤特异性抗原，新抗原为肿瘤细胞释放的突变或过表达蛋白；

      2、肿瘤抗原提呈：肿瘤特异性抗原由抗原呈递细胞（APCs）捕获并进行处理，APCs运送着肿瘤相关抗原通过淋巴系统到达淋巴结处，通过主要组织兼容性复合体（MHC分子）将肿瘤相关抗原提呈给T细胞。

       👉 第3步：启动和活化

       当T细胞遇到一个可与之结合的抗原提呈细胞时，它将开始一个活化程序，这需要两组信号：由T细胞受体（TCR）产生的级联，通过协同刺激分子(B7:CD28)产生的级联信号和细胞因子。T细胞活化由免疫检查点调节：协同刺激和抑制性相互作用保护机体免于产生自体免疫和过度免疫应答。

       这一步也是PD-1/L1抑制剂发挥作用的步骤之一。在正常条件下，PD-L1通路在维持免疫稳态方面起着重要作用。

       👉PD-L1可与两种受体结合：B7.1和PD-1

      （1）PD-L1在包括造血细胞、内皮细胞和上皮细胞在内的多种组织类型中均有广泛表达；

      （2）B7.1主要在树突细胞中表达，其次在T细胞上表达，但强度较低；

      （3）PD-1主要在活化T细胞上表达；

        👉PD-L2主要与PD-1结合

       （1）PD-L2在诸如肺和结肠等正常组织的树突细胞和上皮细胞中有限性表达；

   👉PD-L1可阻断淋巴结中新T细胞的启动和活化

       活化T细胞增殖和分化为效应细胞：一旦活化（如B7.1与CD28的结合），T细胞进行增殖并分化为不需要协同刺激作用的效应细胞。通过T细胞受体和CD28作用的T细胞活化可导致T细胞上PD-L1(和CTLA-4)表达增加。

       树突细胞上的B7.1可特异性地与T细胞上的PD-L1结合，且其亲和力高于与CD28结合。因此，PD-L1可移除由CD28:B7.1产生的T细胞活化信号，抑制新的抗肿瘤免疫应答的产生。

     此外，PD-L1也能在树突细胞中表达，并与B7.1发生螯合反应，从而阻断CD28:B7.1产生的T细胞活化信号。

     因此，在第三步启动与活化中，PD-L1抑制剂可以通过上面两个途径促进T细胞的活化。

      👉 第4-5步：将T细胞转运至肿瘤 & T细胞浸润至肿瘤

       活化T细胞进入血循环，并转运到肿瘤部位，沿着内皮屏障转移到瘤床，T细胞在选择素的作用下被引导到作用部位。

       活化T细胞通过血管浸润到肿瘤微环境中：T细胞沿着内皮层滚动直到趋化因子促发牢固粘附，通过将T细胞整合素与内皮分子结合而实现T细胞粘附。

      👉 第6步：T细胞识别肿瘤细胞

       T细胞通过将TCR与MHC I类分子提呈的其自身特异性抗原相结合的方式识别肿瘤细胞。MHC复合体与TCR之间的相互作用，可通过很大范围的免疫检查点相互作用而被协同刺激或抑制。

      👉 第7步：肿瘤细胞杀伤

       PD-L1抑制肿瘤微环境中细胞毒性T细胞活性：活化效应T细胞可通过细胞介导的细胞毒性作用直接杀死靶细胞。

       活化T细胞将IFN-γ释放到肿瘤微环境中，而为了响应IFN-γ，TC和IC表达PD-L1（适应性PD-L1表达）。某些情况下，TC也能表达PD-L1（固有性PD-L1表达）。

       在慢性免疫刺激期间，PD-1在活化T细胞中高度表达。TC和IC上PD-L1与PD-1的结合可抑制肿瘤微环境中抗肿瘤T细胞活性。

        👉综上所述：PD-L1通路在两种不同水平上下调抗肿瘤免疫应答。

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02 

Atezolizumab的作用机制

      Atezolizumab是一种人源化的IgG1单克隆抗体，可直接选择性地靶向作用于人PD-L1。

      1、Atezolizumab可通过阻断肿瘤微环境中PD-L1(肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞上)与PD-1的相互作用，再激活受抑制的T细胞。

    2、并且，Atezolizumab可通过阻断PD-L1与B7.1的相互作用增强T细胞启动和活化。

       3、此外，Atezolizumab对PD-L2(在正常组织中)与PD-1的相互作用无影响，可保留正常组织中免疫稳态作用（这可能也是PD-L1抑制剂的安全性要略优于PD-1抑制剂的原因之一）。

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03 

一点思考

      正如我们上面看到的，目前市场上的PD-1/L1的作用机制主要是上面的假说。因此，不难理解为什么免疫治疗目前最主流的Biomarker就是PD-L1的表达量，虽然说检测的抗体可能略有差异，但不影响PD-L1的表达作为目前免疫疗效的主要的预测因素。

       在实际情况中，我们分别以PD-1抑制剂的Pembrolizumab和PD-L1抑制剂的Atezolizumab一起看下临床实践疗效是否和作用机制给我们的提示一致。

      👉晚期一线免疫单药：以KEYNOTE-024/042，IMpower-110等我们可以看出，PD-L1高表达患者的疗效获益优于低表达患者，并且PD-L1抑制剂的安全性更优一些，与理论一致。

     👉晚期一线免疫联合：以KEYNOTE-189，IMpower-130为例，我们可以看出，PD-1/L1抑制剂联合治疗的疗效也是跟PD-L1表达量成正相关的，PD-L1表达越高，获益越显著。

       不过有点有意思的是：KEYNOTE-189在其4年OS更新时，我们可以看到随着PD-L1表达水平的降低，联合治疗OS的HR反而更好。

       👉围术期免疫单药：在早期的探索中，Atezo保持了一如既往的坚定，随着PD-L1表达水平越高，疗效越好，并在安全性方面的优势也一脉相承。而Pembro的疗效跟PD-L1的表达水平也很令人迷惑，高表达人群的获益并不显著，具体可见（小z杂谈：NSCLC的辅助免疫治疗 - IMpower 010 vs Keynote 091）。

小结

    总体而言，免疫治疗已经逐步替代化疗，成为NSCLC治疗的基石。随着如今各种联合治疗模式的发展，一个好的Biomarker仍是值得我们探索的。我们从“机制←→临床”是一个双向奔赴的结果，科学也正是通过一点点开疆拓土从量变到质变的过程~

END

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