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一、定义和概述 虹膜角膜内皮综合征(iridocorneal endothelial syndrome，ICE)是由Yanoff在1979年首次提出的一种慢性进行性眼科临床综合征，是以角膜内皮异常、不同程度的角膜水肿、进行性虹膜基质萎缩、虹膜周边前粘连、房角关闭和继发性青光眼为主要特征的一组疾病，好发于女性，一般单眼受累。 ICE综合征包括三个临床亚型： Chandler综合征、原发性进行性虹膜萎缩和Cogan-Reese综合征。Chandler综合征的角膜水肿发生早且程度重，患者发生视力下降较早，虹膜异常程度相对较轻。原发性进行性虹膜萎缩以虹膜异常表现为主，有明显的虹膜萎缩、虹膜孔洞形成和瞳孔移位，并伴有周边虹膜前粘连和继发性房角关闭，病变呈进行性发展。Cogan-Reese综合征主要表现为散在的虹膜结节或虹膜痣，伴有不同程度的虹膜萎缩和轻-中度角膜水肿，本型好发于亚洲人，且继发性青光眼的发生概率高。 二、组织病理学特征 病理学研究已经证实ICE综合征的主要病理改变集中于角膜内皮层和后弹力层，异常的内皮细胞形成一层膜样结构，跨越小梁网和前房角延伸至虹膜表面。异常的膜状细胞破坏了内皮细胞的正常功能导致角膜水肿，小梁网和房角被膜样物质覆盖影响房水引流导致眼压升高和继发性青光眼，而虹膜表面的膜样物质收缩引起各种形态的虹膜和瞳孔异常。 然而，引起ICE综合征的病因目前尚不完全清楚。一种理论认为ICE综合征可能与胚胎细胞化生异常有关。角膜内皮细胞、晶状体和虹膜的胚胎细胞都来源于神经嵴 (neural crest-derived)，在胚胎发育过程中，神经嵴细胞形成一层由角膜内皮-小梁网-虹膜表面的连续细胞层，大约在胎儿7~8个月时这层细胞才彼此分离形成三个独立的组织。有研究者认为，ICE患者的角膜内皮、小梁网和虹膜表面残留了少量非分化的静息态神经嵴来源细胞。当这些细胞在一定条件下被刺激活化、增殖形成异常的膜状物质，并向角膜内皮、房角和虹膜表面移行、收缩，导致疾病的发生。另一种理论认为ICE综合征与单纯疱疹病毒(HSV)和EB病毒感染关系密切，在ICE患者的房水中能检出高滴度EB病毒抗体和高拷贝数的HSV DNA。然而，病毒感染导致ICE综合征的确切机制目前尚不清楚。 病理学研究已经证实ICE综合征最核心的病变是角膜内皮细胞萎缩和变性。异常内皮细胞的细胞异形性明显升高，这是共聚焦显微镜下出现大量“风筝”样细胞的主要原因；早期细胞密度无变化或轻度下降，部分病例甚至可能出现密度升高，但是后期一般都出现明显密度下降。此外，异常的内皮细胞丢失紧密连接(tightjunction)，出现微绒毛、桥粒等上皮细胞才具备的特征，且细胞生长失去“接触抑制”；正常内皮细胞的纵切面为扁平状，而ICE综合征的内皮细胞呈立方体，细胞更具有立体感。另外，内皮细胞的细胞核也会发生上皮样改变，胞核明显且核分裂象增多，这些病理改变是共聚焦显微镜下出现“鹅卵石”样细胞的主要原因。 三、共聚焦显微镜下表现 笔者利用共聚焦显微镜对23例病程长短不同的ICE综合征患者进行检查，观察活体状态下角膜各层组织的形态改变情况，并分析其与病程之间的关系。 1.内皮细胞形态 (1)病程不足1年的患者，其患眼大部分角膜内皮细胞的形态基本正常，胞浆呈中-高反光，少数内皮细胞胞体拉长呈“风筝”样，并在胞内出现形态不一的高反光细胞核，但大部分内皮细胞内未见细胞核。内皮细胞平均密度为(1687.1±122.6)个/mm2，六角形细胞比例为51.5%土6.3%，有核内皮细胞比例为12.6%±1.4%(图10-1～图10-3)。  图10-1病程短于1年的原发性进行性虹膜萎缩患者，裂隙灯下角膜无明显水肿，在3~4点处见虹膜前粘(箭头所指处)  图10-2 UBM检查可见图10-1中所示的患眼有广泛虹膜前粘连，越过Schwalbe线  图10-3共聚焦显微镜下见图10-1患者的大部分内皮细胞仍为六角形，一个内皮细胞的胞体明显拉长、呈“风筝”样(★处)，部分细胞内可见高反光的细胞核(虚箭头所指处) (1000×) (2)病程1~3年的患者，可见患眼内皮细胞的形态和大小均不规则，出现较多“风筝”样细胞，但仍可见部分接近六角形的无核内皮细胞；大部分细胞内出现高反光的细胞核，胞核大小基本一致但不一定位于细胞中央。内皮细胞平均密度为 (1210.6±168.7)个/mm2，六角形细胞比例为39.8%±9.2%，有核内皮细胞比例为56.8%±3.7% (图10-4)。  图10-4病程1~3年的原发性进行虹膜萎缩患者，裂隙灯下见8~12点处瞳领区虹膜色素层外翻，并可见多发虹膜基质萎缩 (白色箭头所指处) (3)病程3~5年的患者，其内皮失去正常的蜂窝状嵌合结构，可见大量“风筝”样细胞；几乎患眼所有的内皮细胞内都可见高反光的细胞核，部分内皮细胞内还可见双核。内皮细胞平均密度为 (947.3±145.2)个/mm2，六角形细胞比例为32.7%±8.1%，有核内皮细胞比例为78.7%±5.6%(图10-6，图10-7)。  图10-6病程3~5年的Cogan-Reese综合征患者，裂隙灯下患眼2点至6点虹膜上见多发色素痣，伴虹膜色素层外翻(白色箭头所指处)，8点至11点虹膜基质萎缩  图10-7共聚焦显微镜下见图10-6患者内皮细胞的形态和大小均显著不规则，失去正常的“蜂窝”状排列结构，可见数个“风筝”样细胞(虚箭头处)；几乎所有细胞内都可见高反光的细胞核，胞核大小基本一致，但不一定位于细胞中央；可见一个双核内皮细胞(白色箭头所指处) (1000×) (4)病程5年以上的患者，其角膜内皮细胞在共聚焦显微镜下的形态接近上皮细胞，胞浆呈中-低反光，几乎所有的细胞内都可见高反光的“鹅卵石”样细胞核，胞核大小相对一致，立体感强，基本位于细胞中央；此外，也可见双核或正处于分裂状态的内皮细胞。内皮细胞平均密度为 (856.8±73.4)个/mm2，六角形细胞比例为24.1%±5.6%，有核内皮细胞比例为84.3%±2.8%(图10-1-8~图10-1-10)。  图10-8病程超过5年的Chandler综合征患者，裂隙灯下见角膜水肿、虹膜多处前粘连(白色箭头所指处)，瞳孔形态不规则，前房内可见阀门管(黄色箭头所指处)，其中10点处的阀门管周围虹膜轻度粘连  图10-9共聚焦显微镜下见图10-8患眼的内皮细胞形态如上皮细胞样，胞浆呈中-低反光，胞内见高反光的鹅卵石样细胞核，胞核立体感强、大小基本一致、位于细胞中央。可见双核内皮细胞(白色箭头所指处)和分裂态内皮细胞（白色虚箭头所指处） (1000×) 早在1980年，Hirst等人就通过角膜内皮细胞镜检查，发现ICE综合征的内皮细胞大小及形态异常，病变细胞呈“风筝”样，失去正常的嵌合结构。本研究发现，ICE综合征患眼的角膜内皮细胞失去正常的六角形“蜂窝”状结构，表现为两种形态。早期患者仅有少数“风筝”样内皮细胞，且有核内皮细胞比例低；随着病情发展，内皮细胞大小及形态明显异常，可见大量“风筝”样内皮细胞，有核内皮细胞的比例明显升高；病情进一步发展后，患眼出现上皮细胞样内皮细胞，胞浆反光低，胞核反光高、立体感强，还可见双核或分裂态细胞。Grupcheva和Garibaldi等人认为内皮细胞的形态变化代表了病变的不同阶段，“风筝”样内皮细胞说明病变尚处于早-中期，还保留了部分内皮细胞的排列构架和形态特点；在此型内，病程越长，有核内皮细胞的比例越高。而上皮细胞样内皮细胞表明病变已处于晚期，已经部分或完全丧失了内皮细胞的特征。这两种形态变化非常有特征性，对ICE综合征的病程进展程度有一定的诊断意义。 ICE综合征主要有三种临床变异型，即Chandler综合征、原发性进行性虹膜萎缩和Cogan-Reese综合征。共聚焦显微镜显示“风筝”样有核内皮细胞和上 皮细胞样有核内皮细胞在三种类型中均 有存在，这表明三种类型的ICE综合征具 有类似的内皮细胞形态异常，因此，共 聚焦显微镜检查对于该疾病的临床分型 意义不大。 2.基质细胞和神经 ICE综合征患眼的基质细胞排列略显 紊乱，随病程延长，基质细胞形态无明 显变化。病程短于1年者，基质神经无明 显扭曲增粗。病程1～3年者，神经出现 异常扭曲，但尚无明显增粗。病程3～5 年者，神经扭曲更加明显，且略显增 粗。病程超过5年者，基质神经异常扭曲 且明显增粗(图10-11～图10-15)。  图10-11 患眼基质细胞呈成骨细胞形或纺锤形，与对侧眼相比排列略显紊乱(1000×)  图10-13病程1~3年者，神经出现异常扭曲，但尚无明显增粗(1000×)  图10-15 病程超过5年的患者，神经纤维明显增粗，且扭曲异常(1000×) 3.上皮细胞 上皮细胞形态无明显异常，表层上皮细胞呈排列疏松的“蜂窝”状，胞体较大，胞核反光强；基底层上皮细胞也呈“蜂窝”状排列，胞体明显比表层细胞小，排列紧密，胞体呈暗反光，细胞边界呈中-高反光，胞核可见或未见(图10-16，图10-17)。 笔者的研究发现，患眼的基质神经明显增粗扭曲，且病程越长，神经的异常改变越明显。这说明神经的改变也有助于对疾病进程的判断。Grupcheva等人的观察结果与本研究类似。他们认为由于HSV病毒具有亲神经性，神经的改变可能同样源于病毒感染，这为证实病毒感染在ICE综合征的发病机制中扮演了重要角色提供了侧面依据，然而，病毒在ICE综合征发病中的确切机制及其对神经的影响还有待进一步研究。 摘自 徐建江等 《眼表活体共聚焦显微镜图谱》 |
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