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微生物之 AKK菌的十问十答 A.muciniphila  AKK菌 2004 science  肠道微生物与宿主身心健康一荣俱荣一损俱损 微生物参与营养吸收、物质代谢、免疫防御 并作用肠脑-轴调节情绪、认知和昼夜节律 此篇也是叙述肠道微生物及干预相关慢性病 项尖学术期刊cell、 nature、Science发表 Akk菌在糖尿病、肥胖、抗衰、渐冻症IBD 代谢调节和免疫治疗中具备良好应用潜力 综述参考150多项AKK菌相关文献及临床 AKK菌强大的联合效用其他益生菌无法比拟 特异性蛋白P9、Amuc_1100分泌代谢产物 作用肠道各屏障抗炎、调节代谢、助力免疫 志愿者服用后耐受性良好且没有任何副作用 这意味着AKK菌的应用及推广更具广泛性 如免疫力缺陷人群 易敏人群 均能安心服用 今后有望成为具有治疗意义的“顶流”益生菌 由于AKK菌保留在外黏膜层且不会渗透到内层 通过一定丰度的AKK菌的定植是有益的，细菌会促进外黏蛋白层的自然更新，在安全性方面不良反应几乎没有。 目录 | contents 下一代明星益生菌AKK 2004--2024 “长寿菌、战斗菌、明星菌”AKK菌 （Akkermansia muciniphila） 1. 明星益生菌AKK菌是什么？有何作用？ 2. 为什么AKK菌被称为“长寿菌”？ 3. 战斗菌AKK和其他益生菌有何区别？ 4. AKK菌如何改善结肠炎？什么原理？ 5. AKK菌抗糖减肥的原理是什么？ 6. AKK菌灭活后怎么发挥效用？ 7. 服用AKK菌是否有副作用？ 8. Akk菌如何增强免疫治疗&助力抗癌？ 9. AKK菌如何作用脑肠-轴改善认知？ 10. AKK菌改善失眠和抑郁症是真的吗？  AKK菌全名叫作嗜粘蛋白阿克曼氏菌 （Akkermansia muciniphila） 2004年由荷兰瓦格宁根（Wageningen）微生 物实验室研究人员从健康成人粪便中分离出来 也是以科学式的浪漫科学家名字命名  AKK菌是什么？有何益处？ / 01 nature ——2022  来源：https://www./articles/s41575-022-00631-9 回答：AKK菌（Akkermansia muciniphila） 它是首个被发现的疣微菌门，也是人体肠道天然存在的有益菌，仅占肠道菌群的3%-5%；由于Akk菌能在肠道粘液层中生长，联合效用广大，能直接作用宿主免疫、代谢、炎症等多项重要生理功能。 来源：nature发表AKK菌综述 参考150篇文献 汇集了AKK菌被应用的重大研究及临床项目，证明保持AKK菌的丰度与肥胖、糖尿病、肝脂肪变性、炎症（结肠炎）和对癌症免疫疗法的反应相关；并通过肠脑-轴调节神经传递物质的合成和受体表达，作用情绪、认知、昼夜节律，对渐冻症、失眠障碍及抑郁焦虑有良好改善。   AKK菌为何被称为“长寿菌 ” / 02 nature ——2021  回答：AKK菌通过多效用抗炎延缓衰老 衰老是一种肠道屏障减少和炎症增加的情况 AKK菌通过改善宿主肠道屏障和肠道菌群稳态增强免疫，抵御并抑制炎症；同时分泌的特异性蛋白Amuc_1100、P9可产短链脂肪酸多效用抗炎，并调控GLP-1受体抗糖抗炎、延缓衰老。 来源：2021年《Natural Medicine》杂志上发表论文，证实了AKK菌具有延缓衰老的作用。 该研究以早衰小鼠和健康百岁老人为研究对象，给药AKK菌，结果显示：AKK菌能够显著延长早衰小鼠的寿命。 在临床试验研究中，对不同年龄人群（包括160名百岁老人、112名年龄在85-89岁的老年人、47名年龄在21-55岁的成年人）的肠道菌群进行分析研究。百岁老人拥有高度共生的细菌类群，尤其是AKK菌的丰度证明“长寿菌”实至名归！  通路 ：AKK菌——肠道屏障——多效抗炎抗衰 Amuc_1100--TRL2--5-TH--菌群平衡抗炎 Amuc_1100增加T细胞减少内脏脂肪炎症 Amuc_1100--增加粘液--加强屏障抗炎 下调促炎因子TNF-α、IL-6、IL-1α和IL-12A P9蛋白--GLP1/短链脂肪酸--降低炎症 往期文章详述了AKK菌的抗衰专题 点击查阅 AKK菌和其他益生菌的区别 / 03 nature ——2021  回答： AKK菌株可定植在肠道各个屏障作用更广 AKK菌株能在肠道粘液层和结肠中定植，相当于AKK菌定植在肠道“大气层”！极端厌氧，一般益生菌无法存活，并且它们还要“吃饭”，而AKK菌靠储备黏蛋白能给自足，不吃也能活！（真正的强者） 来源：一楼综述再翻一遍 重点是肠道四大屏障 AKK菌能够同时作用于肠道的四大屏障 生物屏障 化学屏障 机械屏障 免疫屏障 所以“防御”和“进攻”拉满 也被称为战斗菌 多层防御抗炎力拉满 对代谢和免疫作用更强 AKK菌如何改善结肠炎 / 04 Microbiome——2022 回答：AKK菌通过NLRP3、T细胞改善结肠炎 人体70%-80%的免疫细胞都在肠道里 如T细胞、B细胞、NK细胞等均集中在肠黏膜；NLRP3是一种细胞质免疫调节器，是先天免疫系统的主要组成部分。AKK菌给药，能够使血清和结肠组织中炎症细胞因子水平降低，屏障功能增强，改善炎症性肠病（IBD）。 来源：2022年6月《Microbiome》发布人和小鼠中，Akk菌在稳态下的定植与TLR4呈正相关。T细胞转移和骨髓移植模型都表明，Akk菌可通过增加RORγt+ Treg细胞比例并激活其介导的免疫反应，改善TLR4缺失小鼠的结肠炎。 Akk菌减轻DSS诱导的结肠损伤 通路 AKK菌--NLRP3--调节免疫--改善结肠炎 AKK 菌--增强肠道屏障--改善炎症性肠病IBD Akk菌--RORγt+ Treg细胞比例--降低结肠炎 往期文章详述了AKK菌改善结肠炎的专题 点击查阅 AKK菌抗糖减肥的原理？/ 05 nature ——2021 回答：AKK菌通过特异性蛋白P9抗糖减肥 cell发表肠道菌群可促进胰岛素分泌，而AKK菌分泌的P9蛋白能刺激GLP-1受体来调控胰岛素水平，维稳血糖；延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制达到减重效果，并降低2型糖尿病发病风险。 （也可以这样理解） 我们吃饭会刺激胰岛β细胞分泌胰岛素调节血糖，而下丘脑🧠会“识别”餐后血糖水平，如造成“吃饱的假象”给下丘脑指令，抑制食欲。 来源：2021年6月韩国国立首尔大学GwangPyo Ko教授团队在《自然·微生物》杂志上发表Akk菌改善宿主肥胖和葡萄糖稳态作用机制的重要研究成果蛋白P9和棕色脂肪BAT。 通路： AKK菌--P9蛋白--GLP-1--抗糖减肥 2-Oleoylglycerol --GPR119--GLP-1 GLP-1激活--胰岛素⬆--抑制胰高血糖维稳血糖 GLP-1激活--延缓胃排空--通过神经系统抑制食欲 GLP-1激活--BAT棕色脂肪产热--燃烧卡路里 往期文章详述了AKK菌抗糖减重的专题 点击查阅 AKK菌死菌怎么发挥疗效？/ 06 nature ——2019 回答：特异性蛋白Amuc_1100灭活后仍有效 研究人员分离出了AKK菌外膜的名为Amuc_1100的蛋白质，这种蛋白质在加热到70°C后仍保持活性。这边解释一下，灭活菌是通过特殊的灭活技术，抵抗环境影响，但保留有益菌原有结构及特性。而灭活技术避免了活菌细菌感染等风险，研究人员猜测这使得AKK菌灭活后效果更强。 来源：2019年7月《Nature Medicine》发表了来自比利时鲁汶大学Patrice D Cani团队的Akk菌干预的临床试验。研究纳入32名超重/肥胖、患胰岛素抵抗志愿者进行随机、双盲、安慰剂对照实验。 结果表明补充灭活的Akk菌可显著改善超重/肥胖的胰岛素抵抗者的多项代谢指标，提高患者约30%的胰岛素敏感性！ 往期文章详述了AKK菌死菌更强的专题 点击链接 服用AKK菌是否有副作用？/ 07 nature ——2019 回答：综述研究文献 服用AKK菌并没有副作用 下一代益生菌AKK菌是人体天然存在的有益菌，由于AKK菌保留在外黏膜层且不会渗透到内层，通过一定丰度的AKK菌的定植是有益的，细菌会促进外黏蛋白层的自然更新，在安全性方面不良反应几乎没有。 温馨提示：益生菌不是药物，如生病的先看病！ 肠道菌群平衡为佳服用AKK菌在合理丰度内即可！ 来源：在2019年《Nature Medicine》发表的AKK菌临床试验中显示，志愿者服用后耐受性良好且没有任何副作用。且AKK菌灭活避免了活菌带来的感染风险，适用性和安全性更高。如免疫力缺陷人群，腹泻、肠炎等肠道敏感人群都能安心服用！ Akk菌增强肿瘤免疫治疗？/ 08 science/nature ——2018 回答：AKK菌是一种有抗肿瘤效果的“益生菌” Science发布特定肠道细菌提高免疫疗法 免疫疗法效果很差的患者体内缺乏AKK菌 通过肠菌移植调节恢复患者的肠道菌群 Akk菌能够极大地增强免疫治疗的效果 来源：2022年7月《nature》发表了哈佛医学院的Jon Clardy和博德研究所的Ramnik Xavier教授领导的团队，他们发现Akk菌免疫调节作用的磷脂分子a15:0-i15:0 PE能重置树突状细胞的活化阈值，调控后续免疫刺激。 通路： AKK菌多途径调节免疫功能 预防免疫疾病 免疫疗法是调节自身的免疫系统来治疗疾病 不同的肠道菌群让患者对治疗的效果差异巨大 补充Akk菌能够增强PD-1抑制剂的疗效 可辅助患者增强免疫疗法的疗效 （免疫专题通路多 推荐看👇下文综述！） T细胞——CD4+ T细胞——降低免疫损伤 肠上皮细胞——紧密连接——⬆️肠道免疫 短链脂肪酸——抑制炎症——降低免疫疾病 细胞膜磷脂a15:0-i15:0 PE调节免疫应答 往期文章详述了AKK菌的免疫治疗的专题 点击链接 AKK菌如何调控脑肠-轴？/ 09 nature ——2023 回答： AKK菌调控肠-脑轴影响大脑功能和宿主行为 肠道和大脑之间存在着肠脑-轴，肠道菌群可通过神经、免疫和内分泌系统的相互作用进行沟通。 AKK菌是肠道有益菌，通过产短链脂肪酸调节神经反应，同时作用免疫通路直接或间接地对肠-脑轴进行调控。如改善肠道菌群失调引起的代谢性疾病、精神疾病以及神经退行性疾病等。 来源： 以色列Weizmann科学研究所在《Natural》杂志上发表论文，证实了AKK菌对肌萎缩侧索硬化症（一种神经退行性疾病）具有抑制作用。 上海市东方医院的研究团队在Microbiome杂志上发表最新研究结果，他们发现，二甲双胍可以通过增加肠道菌群中的Akkermansia muciniphila（Akk菌），减少促炎细胞因子白介素-6（IL-6），从而改善认知功能。 AKK菌对大脑海马组织的影响 通路： AKK菌——降低炎症——改善认知 AKK菌下调了外周血中的促炎途径，并降低了血浆中的促炎细胞因子水平；甚至还能抑制大脑海马组织的炎症通路，促进神经活动，从而改善老年小鼠的认知能力。 往期文章详述了AKK菌的认知专题 点击链接 AKK菌可改善抑郁和失眠？/ 10 Gut MICROBES ——2023 回答： 保持AKK菌的丰度能够降低抑郁症发病风险 AKK菌可通过神经递质帮助患有抑郁及焦虑的人群，特异性蛋白Amuc_1100能够增加海马中5-HT的含量。 舒缓低落悲观等负面情绪 增强情绪的稳定性 而这类人群普遍的情绪性睡眠障碍也能得到改善 睡眠质量与肠道菌群组成之间存在双向关系 AKK菌通过肠脑-轴调控5-羟色胺（5-HT）、多巴胺、γ-氨基丁酸（GABA）、SCFAs和褪黑激素等助眠激素。 来源：安徽大學生命科學學院发现，AKK菌特异性蛋白Amuc_1100具有良好的抗抑郁作用，其机制可能与改善肠道菌群、上调BDNF水平、抑制神经炎症反应有关。 昼夜节律、肠道微生物群和新陈代谢 通路：AKK菌多途径调节改善抑郁症、失眠 T细胞——降低免疫损伤——降低抑郁风险 短链脂肪酸——抑制炎症——调节神经反应 修复肠道屏障——改善肠易激——预防抑郁 Amuc_1100——抗炎和促炎——改善抑郁 往期文章详述了AKK菌抑郁和失眠专题 点击查阅 总 结 AKK菌强大的联合效用是其他益生菌无法比拟的 作用肠道各屏障抗炎、调节代谢、助力免疫 在糖尿病、肥胖、早衰症、渐冻症IBD 高血压等多种疾病中具备潜在功能 其代谢产物短链脂肪酸SCFAs、代谢酶 膜脂a15:0-i15:0 PE和外膜蛋白Amuc_1100 通过高效降解黏蛋白产生的短链脂肪酸抑制炎症 以间接和直接两种方式调节和增强人体免疫功能 今后AKK菌有机会成为具有治疗意义的益生菌 通过对肠道菌群和肠-脑轴认识的不断深入 AKK菌能调节恢复神经元活力进而改善自闭症 可能成为维护老年人认知健康的“情绪”益生菌 并通过改善抑郁、焦虑等负面情绪 帮助入眠 下一代益生菌AKK菌是人体天然存在的有益菌 A. muciniphila主要定植在胃肠道的外黏液层 由于AKK菌保留在外黏膜层且不会渗透到内层 通过一定丰度的AKK菌的定植是有益的 细菌会促进外黏蛋白层的自然更新 在安全性方面 不良反应几乎没有 我们将竭诚为您分享 AKK菌的前沿研究与报道 期待新一代益生菌的补剂早日研发普及 想了解更多的可以加君君的微信来深度交流 对于AKK菌我们欢迎各位点赞！评论！转发！ 小编不易 喜欢本期内容的点个“在看”哦 主要参考文献 1.Cani, P. 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McCauley HA, Matthis AL, Enriquez JR, Nichol JT, Sanchez JG, Stone WJ, Sundaram N, Helmrath MA, Montrose MH, Aihara E. Enteroendocrine cells couple nutrient sensing to nutrient absorption by regulating ion transport. Nat Commun. 2020;11(1):4791. doi: 10.1038/s41467-020-18536-z. 13. Ye L, Bae M, Cassilly CD, Jabba SV, Thorpe DW, Martin AM, Lu H-Y, Wang J, Thompson JD, Lickwar CR. Enteroendocrine cells sense bacterial tryptophan catabolites to activate enteric and vagal neuronal pathways. Cell Host Microbe. 2021;29(2):179–96 e9. doi: 10.1016/j.chom.2020.11.011. 14. Symonds EL, Peiris M, Page AJ, Chia B, Dogra H, Masding A, Galanakis V, Atiba M, Bulmer D, Young RL. Mechanisms of activation of mouse and human enteroendocrine cells by nutrients. Gut. 2015;64(4):618–626. doi: 10.1136/gutjnl-2014-306834. 15. McMahon LR, Wellman PJ. PVN infusion of GLP-1-(7—36) amide suppresses feeding but does not induce aversion or alter locomotion in rats. 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