2025-01-21凌凌来源：医学界皮肤频道皮肤年度盘点 “皮”荆斩棘——纪超教授带你解读2024年AD领域前沿进展。 特应性皮炎（Atopic dermatitis,AD）是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病。全球范围内AD患病人数高达2.3亿，是疾病负担排行第一的皮肤疾病。中国儿童患病率高达12.94%，成年患病率为3.7%~8.7%，并呈逐年上升趋势；中重度AD患者常反复发作，病程迁延，是一种难治性的皮肤疾病[1]。 本次“皮”荆斩棘——2024皮肤年度盘点，医学界邀请福建医科大学附属第一医院纪超教授，从基础研究、临床研究、新药进展、指南共识更新这四个方面，为大家分享2024年AD的前沿进展。 基础研究：揭示遗传因素、微生物失衡、表皮屏障功能障碍及免疫失调的关键作用 2024年，AD的基础研究在多个方面取得了显著进展，包括遗传及相关诱因、微生物失衡、表皮屏障功能以及免疫失调及皮肤炎症环境的研究（图1）。
图1：AD的重要发病机制[2] 1.遗传及相关诱因 纪超教授介绍道，尽管AD并非严格意义上的遗传病，但其发病与遗传因素密切相关。目前已确定32个与AD相关的易感区域，丝聚蛋白作为研究热点之一，其在AD发病机制中的作用持续受到关注。近年来提出的“暴露组”概念强调了环境因素在AD发病机制中的重要性[3,4]；同时，DMEM232基因与二型炎症反应的相关性也得到近期得到了深入探讨[5]。 通过多组学方法，研究者们识别出新的AD易感基因。例如，2022年的一项研究识别了31个新的AD易感基因[6]；大样本量研究又识别出89个相关基因位点，其中75个为新发现[7]。2024年一项综述总结了基因组学、转录组学、蛋白组学、表观遗传学、脂质组学在AD研究中的应用，强调了它们在揭示AD复杂病理机制方面的集体重要性[8]，为AD遗传相关领域的研究提供了新的思路。 2.微生物失衡 微生物失衡在AD发病机制中占据重要地位。既往的研究表明，金黄色葡萄球菌的定植增加和菌群多样性下降可能导致屏障功能和免疫功能的异常，从而诱发AD症状。 一项研究从健康人、AD患者和痤疮患者的多个部位分离并培养了超过1200株痤疮丙酸杆菌（C.acnes），并通过全基因组测序，明确了遗传因素和微环境共同影响C.acnes的功能[9]，具体结果如下：
此外，有研究发现丙酸可能通过抑制神经肽的释放来抑制炎症及瘙痒[10]。这些发现为理解微生物在皮肤健康和疾病中的作用提供了重要见解。 3.表皮屏障功能障碍 表皮屏障功能在AD发病机制中的研究在2024年依然受到高度重视。皮肤屏障损伤与AD等多种炎症性皮肤疾病的发展密切相关，并且老化皮肤更容易因屏障受损而引发炎症反应。 一项小鼠模型研究表明，皮肤屏障破坏会导致促炎基因高表达，同时FPR1和NLRC4炎性小体轴被激活。局部应用FPR1拮抗剂或干涉NLRC4后，屏障损伤模型小鼠的皮肤屏障功能恢复正常，炎症反应显著缓解。因此，FPR1或NLRC4可能成为皮肤屏障损伤为特征的免疫性皮肤病的潜在治疗靶点[11]。 近期遗传研究通过人体皮肤等效培养体系，证实了NLRP10作为AD易感基因的作用。NLRP10促进角质形成细胞存活，维持表皮分化和屏障功能，并通过稳定p63调节因子驱动适当的角质形成细胞分化，增强屏障功能。因此，NLRP10被视为恢复AD皮肤屏障功能和稳态的潜在治疗靶点[12]。 4.免疫失调及皮肤炎症环境 纪超教授指出，AD作为一种慢性、复发性、炎症性疾病，其在免疫相关机制的研究近年来备受关注。2024年，AD在免疫与炎症环境领域取得了多项新进展，不仅涉及固有免疫，还包括适应性免疫等多个方面（表1）。 表1：AD领域关键免疫调节机制的研究进展
临床研究：诱因与预防、共病管理、治疗优化及鉴别诊断的新视角 深入探索AD的临床研究领域，我们不难发现其在多个维度上均取得了显著进展。以下将从诱因与预防、共病管理、治疗、鉴别诊断这四个方面的最新动态进行全面概述（表2）。 表2：AD在临床研究方面的最新动态
纪超教授总结道，AD临床研究在诱因、预防、共病治疗、鉴别诊断等方面取得显著进展，为患者带来更有效的治疗方案。但随着新药涌现和临床实践深入，需谨慎客观，不断探索优化治疗策略。未来需关注诱因预防的深入研究、共病治疗的综合策略及鉴别诊断的精准方法。 新药进展：从外用药物到系统性用药，创新疗法为AD患者带来更多希望 AD治疗分为外用药与系统性用药。纪超教授指出，外用药直接作用于皮肤，是皮肤科治疗的关键。主要类别包括保湿霜、糖皮质激素（TCS）、钙调神经磷酸酶抑制剂（TCI）、PDE4抑制剂及即将上市的外用JAK抑制剂。 2024年重要的外用药进展：
除了外用药物，系统性用药也是AD治疗的重要组成部分，除了传统使用的免疫抑制剂外，也包括近年来在AD治疗领域炙手可热的生物制剂和小分子药物。近年来，生物制剂在AD治疗领域取得了显著进展，特别是IL-4及IL-13抑制剂。此外，OX40单抗、OX40L单抗等也在研发过程中展现出较大的潜力。 2024年重点生物制剂进展（图2）：
图2：生物制剂（批准上市以及临床试验药物） 在口服小分子靶向药物JAK抑制剂方面，也有重要进展（图3）：
图3：口服JAK抑制剂（批准上市以及临床试验药物） 其他小分子药物也在不断发展中，为AD患者提供了更多治疗选择（图4）。
图4：其他小分子临床试验药物 指南共识：国内外权威指南更新，助力诊断评估与精准治疗 自2012年以来，AD领域核心指南经历了指数级增长，特别是在2022年后，众多新的指南和共识纷纷出台（图5）。例如，中华皮肤杂志发表了《特应性皮炎治疗药物应用管理专家共识（2024版）》；国际上，JAAD发布了《成人AD的系统治疗和光疗指南（2024）》等。
图5：AD核心指南与共识总览 在AD诊断标准和评估工具方面，2024年国内外指南同样给出了详尽推荐。国际指南，如AAD和ETFAD/EADV，一致推荐采用Hanifin-Rajka标准；而中国指南则更为多元，除了Hanifin-Rajka标准，还涵盖了Williams、张氏和姚氏标准。在评估工具上，AAD指南推荐SCORAD、EASI、IGA和六区域六体征评分法；欧洲指南和中国指南则推荐SCORAD、EASI和DLQI等工具。 临床实践中，面对多种靶向药物、生物制剂和小分子药物，如何选择合适的治疗方案是一个常见问题。通过仔细阅读指南，可以找到明确答案。例如，中国《系统Janus激酶抑制剂治疗特应性皮炎专家共识》指出，对于需要快速缓解瘙痒且不愿接受皮下注射的患者，口服JAK抑制剂是优选。 综上，无论是国内还是国际上的指南和共识，都在不断更新和完善，为临床医生提供更加丰富的资源和诊疗支持，以最大程度地改善患者的生活质量。 小结 随着科学研究的不断深入，AD的基础研究、临床应用、新型药物研发以及指南更新都在快速发展。纪超教授的分享为我们展示了这一领域的最新进展，强调了多学科合作的重要性。无论是基础研究还是临床实践，每一个环节的进步都为改善患者生活质量带来了新的希望。 未来，随着研究的不断深入和临床实践的持续优化，相信AD的治疗将更加精准、高效，患者的病情将得到更加有效控制，从而显著提高生活质量。 专家简介
纪超教授 教授，主任医师，博士生导师 福建医科大学附属第一医院皮肤病分院副院长 中华医学会皮肤性病学分会常务委员 中国医师协会皮肤科医师分会常务委员 福建省医学会皮肤性病学分会主任委员 参考文献 共33篇 [1]Tsakok T, et al. Atopic dermatitis: the skin barrier and beyond. Br J Dermatol. 2019;180(3):464-474. [2]Savva M, et al. Recent Advancements in the Atopic Dermatitis Mechanism. Front Biosci (Landmark Ed). 2024;29(2):84. [3]Wild CP. Complementing the genome with an 'exposome': the outstanding challenge of environmental exposure measurement in molecular epidemiology. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005;14(8):1847-1850. [4]Agache I, et al. Emerging concepts and challenges in implementing the exposome paradigm in allergic diseases and asthma: a Practall document. Allergy. 2019;74:449-463. [5]Han J, et al. TMEM232 promotes the inflammatory response in atopic dermatitis via the nuclear factor-kB and signal transducer and activator of transcription 3 signalling pathways Br J Dermatol. 2023;189(5):e83-e87. [6]Chen Y, et al. Genome-Wide Integration of Genetic and Genomic Studies of Atopic Dermatitis: Insights into Genetic Architecture and Pathogenesis. J Invest Dermatol. 2022;142(11):2958-2967.e8. [7]Budu-Aggrey A, et al. European and multi-ancestry genome-wide association meta-analysis of atopic dermatitis highlights importance of systemic immune regulation. Nat Commun. 2023;14(1):6172. [8]Nakajima S, et al. Integrating multi-omics approaches in deciphering atopic dermatitis pathogenesis and future therapeutic directions. Allergy. 2024;79(9):2366-2379. [9]Cha J, et al. Skin microbe-dependent TSLP-ILC2 priming axis in early life is co-opted in allergic inflammation. Cell Host Microbe. 2024;32(2):244-260.e11. [10]Xu Y, et al. Propionate alleviates itch in murine models of atopic dermatitis by modulating sensory TRP channels of dorsal root ganglion. Allergy. 2024;79(5):1271-1290. [11]Shao S, et al. Formylpeptide receptor 1 contributes to epidermal barrier dysfunction-induced skin inflammation through NOD-like receptor C4-dependent keratinocyte activation. Br J Dermatol. 2024;190(4):536-548. [12]Cho Y, et al. NLRP10 maintains epidermal homeostasis by promoting keratinocyte survival and P63-dependent differentiation and barrier function. Cell Death Dis. 2024;15(10):759. [13]Wilkie H, et al. Regulatory T-cell dysfunction and cutancous exposure to Staphylococcus aureus underlie eczema in DOCK8 deficiency. J Allergy Clin Immunol. 2024;154(1):143-156. [14]Wang B, et al. IL-4-induced decrease in both the number and CTLA-4 expression of Treg impairs suppression of Th2 type inflammation in severe atopic dermatitis. J Dermatol Sei. 2024;114(2):54-63. [15]Qiao W, et al. Costimulatory Molecule CD226 Regulates Atopic Dermatitis in a Mouse Model. I Invest Dermatol. 2024;144(8):1743-1753.e4. [16]Jia T, et al. Mast Cells Initiate Type 2 Inflammation through Tryptase Released by MRGPRX2/MRGPRB2 Activation in Atopic Dermatitis. J Invest Dermatol. 2024;144(1):53-62.e2. [17]Song Z, et al. TRPV3-Activated PARP1/AIFM1/MIF Axis through Oxidative Stress Contributes to Atopic Dermatitis. J Invest Dermatol. 2024;144(12):2695-2705.e8. [18]Ma X, et al. Retracing from Outcomes to Causes: NRF2-Driven GSTA4 Transcriptional Regulation Controls Chronic Inflammation and Oxidative Stress in Atopic Dermatitis Recurrence. J Invest Dermatol. 2024. doi: 10.1016/j.jid.2024.05.018. [19]Wu CY, et al. Association of air quality index (AQI) with incidence of atopic dermatitis in Taiwan: A nationwide population-based cohort study. J Am Acad Dermatol.2024:90(6):1218-1225. [20]Chiang BM, et al. Sodium Intake and Atopic Dermatitis. JAMA Dermatol. 2024;160(7):725-731 [21]Ma EZ, et al. Symptoms of Cognitive Impairment Among Children With Atopic Dermatitis. JAMA Dermatol. 2024;160(4):447-452. [22]Merola JF, et al. Venous thromboembolism risk is lower in patients with atopic dermatitis than other immune-mediated inflammatory diseases: A retrospective, observational, comparative cohort study using US claims data. J Am Acad Dematol. 2024:90(5):935-944. [23]Matthewman J, et al. Cohort studies on 71 outcomes among people with atopic eczema in UK primary care data. Nat Commun. 2024;15(1):9573. [24]Lin TL, et al. Reduced atopic march risk in pediatric atopic dermatitis patients prescribed dupilumab versus conventional immunomodulatory therapy: A population-based cohort study. J Am Acad Dermatol. 2024:91(3):466-473. [25]Sander N, et al. Blockade of interleukin-13 signalling improves skin barrier function and biology in patients with moderate-to-severe atopic dermatitis. Br J Dermatol. 2024;191(3):344-350. [26]Nlexander IH, et al. A perspective observational cohort study comparing the treatment effectiveness and safety of ciclosporin, dupilumab and methotrexate in adult and paediatrie patients with atopic dermatitis: results from the UK-Irish A-STAR register. Br J Dermatol. 2024:191(6).988-999, [27]Hasan I, et al. Dupilumab therapy for atopic dermatitis is associated with increased risk of cutaneous T cell lymphoma: A retrospective cohort study. J Am Acad Dermatol. 2024;91(2):255-258. [28]Kook H, et al. Detecting T-cell receptor clonality in patients with severe atopic dermatitis refractory to dupilumab. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2024;38(10):1939-1946. [29]Ye M, et al. Antihypertensive Medications and Eezematous Dermatitis in Older Adults. JAMA Dermatol. 2024;160(7):710-716. [30]Dupilumab Improves Patient-Reported Symptom Control Among Adults With Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis in Clinical Practice: 5-Year Follow-Up Results From the RELIEVE-AD Study. EADV 2024, POSTER#P0702. [31]Long-term safety and tolerability of treatment with dupilumab in patients with moderate-to-severe atopic dermatitis: real-world data from the large prospective, non-interventional PROLEAD study. EADV 2024, POSTER#P0723. [32]Silverberg JI, et al. Nemolizumab with concomitant topical therapy in adolescents and adults with moderate-to-severe atopic dermatitis (ARCADIA 1 and ARCADIA 2): results from two replicate, double-blind, randomised controlled phase 3 trials. Lancet. 2024;404(10451):445-460. [33]Weidinger S, et al. 68-week safety results of amlitelimab (an anti-OX40 Ligand antibody) in participants with moderate-to-severe atopic dermatitis from STREAM-AD Phase 2b dose-ranging and withdrawal study. 2024 EADV Oral presentation. 仅供医学人士参考 |
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