文章来源：中华神经科杂志, 2024, 57(8): 830-839. 作者： 中华医学会神经病学分会感染性疾病与脑脊液细胞学学组 中国罕见病联盟自身免疫性脑炎专业委员会
自身免疫性小脑共济失调（ACA）包括副肿瘤性小脑共济失调、抗谷氨酸脱羧酶小脑共济失调、原发性自身免疫性小脑共济失调等多种类型，是散发性小脑共济失调重要的、可治的病因。抗小脑抗体检测对ACA的诊断具有重要意义。ACA的诊断需要综合考虑临床表现、脑脊液学、神经影像学、抗神经抗体与相关共病等诊断要素。为规范ACA的诊断，专家组基于研究证据与专家经验，制订ACA诊断标准共识，予以推荐。 自身免疫性小脑共济失调（autoimmune cerebellar ataxia，ACA），又称自身免疫性小脑炎（autoimmune cerebellitis），是由自身免疫机制介导的小脑综合征。根据是否由肿瘤诱发，ACA可分为副肿瘤性ACA和非副肿瘤性ACA。副肿瘤性ACA又称副肿瘤性小脑变性（paraneoplastic cerebellar degeneration，PCD）。非副肿瘤性ACA一般包括抗谷氨酸脱羧酶（glutamate decarboxylase，GAD）小脑共济失调、原发性自身免疫性小脑共济失调（primary autoimmune cerebellar ataxia，PACA）与谷蛋白共济失调（gluten ataxia，GA）等病因 ［ 1 , 2 , 3 ］ 。ACA是散发性小脑共济失调的重要病因，约占成人小脑共济失调病因的20% ［ 2 ， 4 ］ 。国外一项小脑共济失调队列中，ACA占24%，包括GA、PCD与抗GAD小脑共济失调等 ［ 2 ］ 。国内一项127例单中心ACA队列研究结果显示：PACA占37.8%，PCD占30.7%，自身免疫性脑炎相关ACA占12.6%，抗GAD小脑共济失调占8.7%，Miller Fisher综合征占7.1%，眼阵挛-肌阵挛综合征占3.1% ［ 5 ］ 。确诊的GA在国内极为罕见，仅有个案报告 ［ 6 ］ 。 ACA的发病与恶性肿瘤、前驱感染、麸质过敏等诱因相关。PCD主要由细胞免疫介导小脑损伤，其相关自身抗体的靶抗原多位于神经元胞内，抗体本身无明显致病性。部分抗小脑抗体的靶抗原为细胞表面的离子通道或突触蛋白，这些抗体直接参与疾病发生，称为致病性抗体（pathogenic antibody） ［ 7 ］ ，例如抗代谢型谷氨酸受体1（metabotropic glutamate receptors 1，mGluR1）抗体与抗GAD抗体等。由于GAD参与抑制性神经递质γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的合成，抗GAD抗体通过结合并干扰GAD的活性、影响GABA能神经元通路造成小脑功能障碍 ［ 8 ］ 。抗mGluR1抗体可与神经元表面的mGluR1结合，并造成后者数量减少 ［ 9 ］ 。抗Tr抗体结合于浦肯野细胞表面的跨膜蛋白，但其致病性仍有争议 ［ 10 , 11 , 12 ］ 。近年来，ACA相关抗体检测在国内逐渐推广，中国学者基于国人ACA队列研究及临床实践，提出了调整的PACA诊断标准。为了推进ACA的规范诊断与临床研究，专家组对ACA诊断标准进行讨论，达成共识并予以推荐。 一、ACA的病因分类 不同病因的ACA在临床特征和预后等方面有所不同。ACA多呈亚急性起病，也有急性起病者，个别病例隐匿起病。小脑共济失调是ACA的核心症状，以步态共济失调最常见，其次为肢体共济失调、头晕（或眩晕）、构音障碍、眼震等 ［ 5 ］ 。ACA也可合并小脑以外的神经系统损害以及神经系统以外的系统性自身免疫病。ACA的主要病因分类包括以下6种。 副肿瘤性小脑共济失调是副肿瘤神经综合征（paraneoplastic neurological syndrome，PNS）的常见类型 ［ 13 ］ ，是肿瘤通过诱发异常自身免疫等远隔效应导致神经系统受累的疾病 ［ 14 ］ 。其中以抗Yo抗体相关PCD最为常见 ［ 15 , 16 ］ 。小脑变性相关蛋白2样蛋白（cerebellar degeneration-related 2-like，CDR2L）是抗Yo抗体的主要靶抗原，患者多数合并乳腺癌或女性生殖系统肿瘤，临床表现为单纯小脑综合征 ［ 17 ］ 。PCD相关抗体还包括抗Hu、抗Tr、抗Ri、抗KLHL11和抗两性蛋白（amphiphysin）抗体等，少数患者肿瘤神经抗体阴性 ［ 18 , 19 ］ 。患者的共济失调多出现于发现肿瘤之前，呈亚急性发病，常在3个月内进展至重度失能。抗Yo抗体与抗Tr抗体阳性的PNS患者多数仅有小脑症状。抗Hu抗体等其他抗体相关的PCD患者临床表现多样，可合并脑干脑炎、周围神经病或眼阵挛-肌阵挛综合征等 ［ 16 ］ 。 多见于50~60岁女性，亚急性或隐匿起病；可合并边缘叶脑炎、僵人综合征等其他神经系统表现，也可以合并1型糖尿病、白癜风、桥本甲状腺炎等其他器官特异性自身免疫病 ［ 8 ， 20 , 21 ］ 。隐匿起病者的头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）可见小脑萎缩。仅少数患者合并小细胞肺癌、胸腺瘤等肿瘤 ［ 8 ， 14 ］ 。 mGluR1表达于小脑浦肯野细胞树突，以及平行纤维、攀缘纤维等小脑神经纤维，参与小脑的运动学习。抗mGluR1抗体是ACA的致病性抗体之一，可造成培养神经元上mGluR1分子数量减少，其致病性在动物模型中亦被证实 ［ 9 ， 22 ］ 。抗mGluR1抗体阳性患者多数为中老年，可合并情绪性格改变、精神行为异常以及认知下降等小脑外症状，多数为非副肿瘤性，少数患者合并淋巴瘤等恶性肿瘤，急性期头颅MRI可有小脑异常信号伴脑膜强化 ［ 9 ］ 。腰椎穿刺脑脊液可有淋巴细胞轻度升高或者特异性寡克隆区带阳性。 PACA指病因未明，或者自身抗体的致病性未明的自身免疫介导的小脑共济失调。国内对PACA病例的报告始于2016年 ［ 23 ］ 。2020年国际工作组提出：确诊PACA需符合急性或亚急性起病的单纯小脑综合征 ［ 24 ］ 。然而PACA患者除了小脑共济失调的核心症状之外，还可以合并锥体束征、周围神经/神经根病等其他表现 ［ 5 ， 25 , 26 ］ 。在临床实践与队列研究中，中国学者对PACA诊断标准进行了调整 ［ 5 ］ 。部分PACA患者有感冒、腹泻等前驱感染样表现，可符合所谓“感染后小脑炎”，但患者多数缺乏确诊的感染病原学证据，且亦可有相关抗小脑抗体阳性，因此“感染后小脑炎”也可采用PACA标准。PACA患者可合并桥本甲状腺炎、1型糖尿病、恶性贫血以及白癜风等自身免疫性疾病。 小脑共济失调可见于抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）脑炎、抗二肽基肽酶样蛋白（dipeptidyl-peptidase-like protein，DPPX）脑炎、抗富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（leucine-rich glioma-inactivated protein 1，LGI1）脑炎、抗γ-氨基丁酸B型受体（γ-amino butyric acid type B receptor，GABA BR）脑炎等多种神经元表面蛋白抗体相关的自身免疫性脑炎 ［ 27 , 28 , 29 ］ ，患者呈现精神行为异常、癫痫发作等自身免疫性脑炎的典型症状，同时合并小脑共济失调，也有自身免疫性脑炎患者以小脑共济失调为首发症状的报告 ［ 30 ］ 。抗NMDAR脑炎中约5%的患者可有小脑共济失调症状，多见于儿童，在病程后期出现 ［ 31 , 32 , 33 ］ 。小脑共济失调可在患者的脑炎症状缓解后长期存在，遗留小脑萎缩，与预后不良相关 ［ 34 ］ 。 GA是麸质敏感性疾病在神经系统的常见表现，典型病例具有乳糜泻、疱疹样皮炎等麸质过敏症状。GA是西方国家ACA的最常见原因 ［ 2 ］ ，多见于中年女性，隐匿起病，除小脑症状外，还可有周围神经病、肌阵挛等神经症状，或合并1型糖尿病、桥本甲状腺炎等自身免疫性疾病 ［ 35 ］ 。抗麦胶抗体（anti-gliadin antibodies）与抗谷氨酰胺转移酶6（transglutaminase 6）抗体检测对GA诊断有参考意义 ［ 36 ］ ，但其阳性率在不同种族人群中存在差异，HLA-DQ2及HLA-DQ8阳性支持GA诊断 ［ 6 ， 37 , 38 ］ 。
二、辅助检查与评估流程 脑脊液白细胞数可轻度升高或者正常，脑脊液细胞学可呈淋巴细胞性炎症。脑脊液特异性寡克隆区带可呈阳性。抗神经抗体，特别是抗小脑浦肯野细胞抗原的抗体，是ACA重要的诊断标志物，目前已经报告约30种 ［ 10 ， 39 , 40 ］ ，且不断有新抗体被发现和鉴定。抗小脑浦肯野细胞抗体的检测主要采用基于细胞的检测法（cell based assay，CBA）与基于组织的检测法（tissue based assay，TBA），部分抗体亦可采用免疫印迹膜条法检测 ［ 41 ］ 。建议采用商品化或者标准化的CBA与免疫印迹膜条法试剂盒进行检测。对于罕见抗体与新发现的抗体，严格质控的实验室自建检测方法是重要途径。对于CBA或免疫印迹法阳性的罕见抗体，建议通过TBA予以进一步确认。由于TBA的判读依赖于检测者的经验，且TBA结果可能受到非特异性结合的影响，抗体检测的结果应结合临床谨慎解读。一般而言，针对小脑浦肯野细胞胞浆、树突的选择性免疫荧光反应有较高的诊断意义（ 图1 ）。非神经元特异性的抗核抗体阳性对ACA无确切的诊断意义。 图1 间接免疫荧光实验检测抗小脑抗体：基于组织的检测法（TBA）和基于细胞的检测法（CBA）。A：抗Homer-3抗体在猴小脑的TBA荧光形式；B：抗肌醇1，4，5-三磷酸受体1型（ITPR1）抗体在大鼠小脑的TBA荧光形式；C：抗Rab6抗体在大鼠小脑的TBA荧光形式；D：CBA法显示抗谷氨酸脱羧酶抗体阳性 间接免疫荧光法显色 ×200（图1由中国医学科学院北京协和医院神经科提供）
Figure 1 Indirect immunofluorescence testing for anti-cerebellar antibodies using tissue based assay (TBA) and cell based assay (CBA) 抗GAD抗体的检测方法包括CBA、免疫印迹法、酶联免疫吸附测定（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）、放射免疫法。ELISA敏感度较高，可检出正常人群的低水平抗GAD抗体（<5 U/ml）及1型糖尿病患者中低水平的抗GAD抗体 ［ 42 ］ 。CBA及免疫印迹法阳性则提示抗体水平较高（CBA阳性者对应放射免疫法与ELISA法抗体水平≥1 800 U/ml），见于抗GAD相关神经系统疾病患者 ［ 43 ］ 。抗GAD小脑共济失调的抗体检测主要采用CBA ［ 44 ］ ，脑脊液抗GAD抗体阳性且具有鞘内抗GAD抗体合成的证据对抗GAD小脑共济失调具有诊断意义 ［ 43 ］ 。（脑脊液抗体滴度/血清抗体滴度）∶（脑脊液白蛋白浓度/血清白蛋白浓度）的比值>1可以作为抗体鞘内合成的依据；在脑血屏障完整的情况下，脑脊液抗体滴度≥血清抗体滴度也支持抗体鞘内合成 ［ 45 ］ 。 推荐意见：对病因不明的急性或亚急性小脑综合征患者，建议完善抗神经抗体检测，一般需要同时检测血清及脑脊液标本。抗GAD小脑共济失调以脑脊液阳性为准；对于其他抗体，血清和（或）脑脊液抗神经抗体阳性均有诊断意义。 病程早期患者头颅MRI检查多数正常，仅少数患者在急性期有小脑半球、蚓部斑片状异常信号，可伴轻度强化（ 图2A 、B）；正电子发射计算机体层影摄（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）可显示小脑高代谢；随着疾病的进展，可出现小脑萎缩、代谢减低（ 图2 C~F） ［ 46 ］ ，亦有ACA后遗症期小脑明显萎缩伴脑桥“十字面包征”的报告 ［ 25 ， 47 ］ 。全身PET-CT有助于发现潜在的系统性肿瘤。 图2 自身免疫性小脑共济失调患者的头颅磁共振成像（MRI）。患者1：左侧小脑半球片状异常信号（A）。患者2：双侧小脑皮质轻微强化（B）。患者3：病程16个月时，头颅MRI示小脑及脑干大致正常（C、D）；病程32个月时，头颅MRI示小脑脑干萎缩（E、F）（图2由中国医学科学院北京协和医院神经科提供）
Figure 2 Brain magnetic resonance imaging of autoimmune cerebellar ataxia patients 推荐意见：具有急性或者亚急性小脑综合征患者，建议及时行头颅磁共振检测。病初头颅MRI小脑无明显萎缩，对ACA的诊断具有一定提示意义。 抗甲状腺抗体、甲状腺功能、干燥综合征相关检查有助于发现并存的其他自身免疫性疾病；对GA患者可完善消化吸收功能及内镜检查，小肠绒毛萎缩、隐窝增生、上皮内淋巴细胞或浆细胞浸润支持乳糜泻诊断 ［ 48 ］ ；在合并典型PNS表现或肿瘤高风险的抗神经抗体阳性患者中，应完善肿瘤筛查。 推荐意见：对病因不明的急性或亚急性小脑综合征患者，建议完善抗甲状腺抗体、抗SSA/SSB等系统性自身抗体检查。在没有系统性症状指向GA时，不建议筛查抗麦胶蛋白抗体。 遗传性疾病是小脑共济失调的重要病因，对难以确诊的小脑共济失调病例，有必要进行遗传性小脑共济失调的基因检查，特别是对于有共济失调家族史或者起病时小脑萎缩明显的患者。由于遗传性共济失调疾病种类繁多，遗传方式多样，推荐根据患者临床特点、家族史及人群流行病学数据确定基因检测的流程。基因检测的主要方法包括全外显子组测序和动态突变检测等 ［ 49 , 50 ］ 。 推荐意见：对于存在共济失调家族史、起病时小脑萎缩明显、脑脊液无炎性反应的患者，如不能明确病因，建议完善遗传性共济失调基因检查。 ACA的诊断需要综合患者的临床表现、脑脊液检查、神经影像学和遗传学等结果，进行合理的鉴别诊断，才能确诊。ACA检查评估项目见 表1 。
三、诊断与鉴别诊断 PCD的诊断主要根据患者临床表现、相关抗体以及肿瘤学检查结果。确诊的PCD必须同时具备小脑综合征、抗神经抗体阳性与恶性肿瘤3个要素。专家组参考2021年PNS诊断标准 ［ 14 ］ ，将PCD的诊断水平分为3个级别：确诊的、很可能的与可能的，并修订PCD诊断标准、予以推荐（ 表2 ）。 PCD相关抗体/恶性肿瘤包括：抗Yo抗体/乳腺癌或卵巢癌、抗Tr抗体/霍奇金淋巴瘤、抗KLHL11抗体/精原细胞瘤及畸胎瘤等生殖细胞肿瘤、抗SOX1抗体/小细胞肺癌、抗PCA2抗体/肺癌或乳腺癌、抗Ri抗体/乳腺癌或肺癌等。对于肿瘤高风险抗体（合并肿瘤比例>70%）阳性的患者，若初次就诊时肿瘤筛查阴性，随诊中仍应继续定期行肿瘤筛查。 鉴于2021年PNS诊断标准的“确诊标准”的敏感度相较于2004年PNS诊断标准较低 ［ 51 ］ ，而其“很可能的诊断标准”（评分6~7分）可以达到2004年PNS的确诊标准，因此，在临床工作中，仍应积极诊治“很可能的PCD”患者，特别是在抗神经抗体检测可及性不足或者抗体阴性的情况下。 专家组参考Graus等 ［ 43 ］ 关于抗GAD抗体相关神经免疫病的诊断建议，制订了抗GAD小脑共济失调诊断标准，并予以推荐（ 表3 ）。 根据前期中国PACA队列研究提出的PACA诊断标准 ［ 5 ， 52 ］ ，共识专家组对2020年国际工作组PACA标准进行了调整修订，并予以推荐（ 表4 ）。确诊PACA需要同时符合诊断标准中的4项条件。 PACA诊断相关抗体包括系统性自身免疫病相关抗体和小脑神经元相关抗体（ 表5 ） ［ 24 ， 53 , 54 , 55 , 56 , 57 ］ 。后者的靶蛋白多数参与胞吞/胞吐过程（如抗Ca/ARHGAP26、抗Septin-5、抗TRIM9/67），或者参与mGluR1介导的胞内信号通路（如抗Sj/ITPR-1、抗Homer-3、抗PKCγ） ［ 25 ， 39 ， 58 , 59 ］ 。这些抗体种类繁多，但抗体阳性病例罕见，抗体是否具有致病性尚待研究确认 ［ 24 ］ 。在PACA诊断标准中，抗体阳性作为可选的诊断条件之一，不是必需条件。 对于抗mGluR1小脑共济失调、自身免疫性脑炎相关小脑共济失调以及GA，由于在我国人群中相对罕见、或缺乏公认的诊断标准，因此结合专家经验并参考文献报道，提出诊断要点如下。 2.脑脊液可有淋巴细胞轻度升高或者特异性寡克隆区带阳性。 2.脑炎综合征与辅助检查结果符合自身免疫性脑炎的诊断标准（《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识（2022年版）》 ［ 27 ］ 。 1.隐匿起病的小脑共济失调，可合并感觉运动性周围神经病、肌阵挛等。 2.可伴有乳糜泻、疱疹样皮炎等其他谷蛋白超敏表现，肠黏膜活组织检查可有小肠绒毛萎缩、隐窝增生、炎细胞浸润等改变。 ACA的诊断需要根据患者临床表现、血液及脑脊液检查、神经影像学与抗神经抗体检查等结果综合分析，同时进行合理的鉴别诊断，以除外感染性小脑炎、前庭神经炎、酒精及药物性、遗传性、退行性及肿瘤等其他病因。主要的鉴别诊断见 表6 。
四、ACA的神经功能评估 ACA患者的神经功能评估可采用的量表包括：共济失调等级评价量表（Scale for the Assessment and Rating of Ataxia，SARA） ［ 60 ］ 、国际协作共济失调评估量表（International Cooperative Ataxia Rating Scale，ICARS） ［ 61 ］ 与改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）。SARA可以全面反映小脑共济失调累及的范围和程度，是目前最常用的ACA功能评估方法。ICARS评分项目较多，较SARA更为精细，包括了眼球运动评估，但评估用时偏长。mRS简便易行，反映患者整体的神经功能状态，但mRS不是小脑共济失调的专用量表，不能体现眼球运动、构音与上肢功能等情况。 推荐意见：对ACA患者，建议在首诊、随诊以及免疫治疗前、后进行mRS评分和SARA评估。 总之，ACA以急性或者亚急性起病的小脑共济失调为主要表现，抗神经抗体检测对ACA的诊断具有重要意义。ACA包括多种病因，确诊需要综合临床表现、脑脊液学、神经影像学、抗神经抗体与相关共病等要素。本共识推荐了ACA诊断标准，旨在为医师的诊断决策提供参考依据，促进及时、规范的诊断，提高诊疗水平。
顾问 崔丽英（中国医学科学院北京协和医院）、蒲传强（解放军总医院第一医学中心） 执笔 刘曼歌（中国医学科学院北京协和医院）、任海涛（中国医学科学院北京协和医院）、关鸿志（中国医学科学院北京协和医院） 参与讨论专家名单（按姓名汉语拼音顺序）卜晖（河北医科大学第二医院神经内科）、崔俐（吉林大学第一医院神经内科）、杜芳（西神经内科）、范学文（宁夏医科大学总医院神经内科）、陈向军（复旦大学附属华山医院神经内科）、陈晟（上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科）、顾卫红（中日友好医院神经内科）、冯国栋（复旦大学附属中山医院神经内科）、高枫（北京大学第一医院神经内科）、关鸿志（中国医学科学院北京协和医院神经内科）、郭守刚（山东省立医院神经内科）、郭燕军（首都医科大学附属北京同仁医院神经内科）、何俊瑛（河北医科大学第二医院神经内科）、潘速跃（南方医科大学南方医院神经内科）、汪鸿浩（广州市第一人民医院神经内科）、江泓（中南大学湘雅三医院神经内科）、冯娟（中国医科大学盛神经内科）、洪桢（四川大学华西医院神经内科）、黄天文（福建医科大学附属协和医院神经内科）、黄文（重庆大学附属中心医院神经内科）、李海峰（首都医科大学宣武医院神经内科）、李国忠（黑龙江省医院神经内科）、李红燕（新疆维吾尔自治区人民医院神经内科）、李玲［山东大学齐鲁医院（青岛）神经内科］、李锐（陕西省人民医院神经内科）、李玮（河南省人民医院神经内科）、梁辉（浙江大学医学院附属第一医院神经内科）、林艾羽（福建医科大学附属第一医院神经内科）、刘磊（首都医科大学附属北京同仁医院神经内科）、刘明（北神经内科）、刘卫彬（中山大学附属第一医院神经内科）、刘斌（内蒙古自治区人民医院神经内科）、彭福华（中山大学附属第三医院神经内科）、宋红松（北京大学第三医院神经内科）、任晓暾（首都医科大学附属北京儿童医院神经内科）、唐洲平（华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科）、王丙聚（延安大学咸阳医院神经内科）、王佳伟（首都医科大学附属北京同仁医院神经内科）、王晶（中国科学院心理研究所）、胡亚芳（南方医科大学南方医院神经内科）、王洁（山西医科大学第一医院神经内科）、王满侠（兰州大学第二医院神经内科）、王振海（宁夏医科大学总医院神经内科）、吴伟（南昌大学第二附属医院神经内科）、武力勇（首都医科大学宣武医院神经内科）、范思远（中国医学科学院北京协和医院神经科）、薛岚平（山西医学科学院 山西白求恩医院神经内科）、岳伟（天津环湖医院神经内科）、徐平（遵义医科大学附属医院）、杨丽（天津医科大学总医院神经内科）、俞英欣（解放军总医院第六医学中心神经内科）、张海南（中南大学湘雅二医院神经内科）、张红鸭（深圳大学总医院神经内科）、张家堂（解放军总医院第一医学中心神经内科）、张炜华（首都医科大学附属北京儿童医院神经内科）、张建昭（首都儿科研究所附属儿童医院神经内科）、张齐龙（江西省人民医院神经内科）、张伟赫（中日友好医院神经内科）、张祥（复旦大学附属华山医院神经内科）、张馨（南京大学医学院附属鼓楼医院神经内科）、张星虎（首都医科大学附属北京天坛医院神经内科）、赵钢（西北大学医学院）、赵伟丽（赤峰学院附属医院神经内科）、朱海青（南京脑科医院病理科）
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