颈深淋巴结静脉吻合术治疗阿尔茨海默病的短期效果研究

甘承1 孔征东2 冉小叶1 乔淑冬2 章一新3 岳璐1 王英杰4 毕会5 杨冬6 马红彤7 陈媛8 柴红丽9 贾莹9 马辰浩4 陈子翔1 李科3 汪淼1 薛立果10 赵思文6 文科3 尹琳11 丁波12 朱珊1 刘元波1 臧梦青1

本文来源：《中华整形外科杂志》2025年2月 第41卷 第02期

DOI:10. 3760 / cma.j.cn114453-20241230-00339

作者单位：1中国医学科学院北京协和医学院整形外科医院瘢痕与创面治疗科， 北京100144；2中国医学科学院北京协和医学院整形外科医院神经内科， 北京100144；3上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科， 上海200011；4中国医学科学院北京协和医学院整形外科医院研究型病房， 北京100144；5中国医学科学院北京协和医学院整形外科医院内科， 北京100144；6中国医学科学院北京协和医学院整形外科医院麻醉科， 北京100144；7中国医学科学院北京协和医学院整形外科医院手术室， 北京 100144；8中国医学科学院北京协和医学院整形外科医院麻醉恢复室， 北京100144；9中国医学科学院北京协和医学院整形外科医院超声科， 北京100144；10龙口南山养生谷肿瘤医院神经外科， 龙口265700；11中国医学科学院北京协和医学院整形外科医院医务处， 北京100144；12中国医学科学院北京协和医学院整形外科医院医患办， 北京100144

甘承、孔征东和冉小叶对本文有同等贡献

通信作者：臧梦青，Email:  [e-mail]；刘元波，Email:  [e-mail]

引用本文

甘承,孔征东,冉小叶,等. 颈深淋巴结静脉吻合术治疗阿尔茨海默病的短期效果研究[J]. 中华整形外科杂志,2025,41(02)：130-143.

DOI:10.3760/cma.j.cn114453-20241230-00339

【摘要】 

目的  探讨颈深淋巴结静脉吻合术治疗阿尔茨海默病(AD)患者的短期临床效果。

方法  选择2024年9至10月于中国医学科学院整形外科医院瘢痕与创面治疗科应用颈深淋巴结静脉吻合技术治疗的AD患者进行前瞻性探索性研究。术前使用高频超声定位颈深淋巴结及颈外静脉。患者在全身麻醉下接受双侧颈深淋巴结静脉吻合术：通过耳后皮下注射吲哚菁绿进行淋巴造影，确定Ⅱ区及Ⅲ区淋巴结的显影情况；沿胸锁乳突肌后缘切开皮肤后，暴露颈外静脉、颈内静脉及Ⅱ、Ⅲ区淋巴结，并选择邻近静脉采用显微外科技术完成端侧或端端吻合。术前评估包括：简明智能精神状况检查量表(MMSE)，得分越高表示认知功能越好；AD评估量表-认知分量表(ADAS-Cog)，得分越高表示认知功能损害越大；AD协作研究组日常活动量表(ADCS-ADL)，得分越高表示日常生活能力越好；神经精神问卷(NPI)，得分越高表示行为和情绪症状越严重。术后进行相同量表检测，观察认知功能、生活自理能力和神经精神症状的变化。

结果  共纳入4例AD患者，男1例，女3例，年龄58～79岁，病程均超过2年，通过脑脊液特异性生物标志物确诊。所有患者均成功完成双侧颈深淋巴结静脉吻合术，平均每例患者完成4.3个淋巴结静脉吻合(2～7个/例)。手术时长平均6.5 h (5.5～8.5 h)，术中出血量少(均少于50 ml)。术后6 h患者恢复正常饮食并下床活动，平均住院时间为4.1 d (3.5～5.0 d)。术后并发症包括坠积性肺炎1例，下肢肌间静脉血栓1例，一过性谵妄1例，均经治疗或观察后痊愈，无不良影响。患者术后记忆力减退、情绪波动及焦虑等症状均有不同程度改善。患者及家属报告生活质量提高，情绪稳定性和社交能力增强，证实该手术具有安全性及潜在认知改善效果。随访1个月时，神经心理学评估结果显示，4例患者MMSE评分较术前平均增加0.8分，2例完成了ADAS-Cog评价的患者得分均下降(较术前分别减少1.0分和11.3分)，反映了在该阶段患者认知功能在一定程度上有所改善。4例患者ADCS-ADL和NPI评分结果差异较大，未表现出明显的规律性。

结论  颈深淋巴结静脉吻合术可能为AD提供新的外科干预途径，但需进一步大样本研究和长期随访验证其安全性和有效性。

【关键词】阿尔茨海默病；颈深淋巴结；淋巴结静脉吻合术；认知障碍；外科治疗

基金项目：北京市卫健委北京市研究型病房示范建设单位项目（BCRW202202）

Short-term outcome study on cervical deep lymph node-venous anastomosis technique in the treatment of Alzheimer’s disease

Gan Cheng1, Kong Zhengdong2, Ran Xiaoye1, Qiao Shudong2, Zhang Yixin3, Yue Lu1, Wang Yingjie4, Bi Hui5, Yang Dong6, Ma Hongtong7, Chen Yuan8, Chai Hongli9, Jia Ying9, Ma Chenhao4, Chen Zixiang1, Li Ke3, Wang Miao1, Xue Liguo10, Zhao Siwen6, Wen Ke3, Yin Lin11, Ding Bo12, Zhu Shan1, Liu Yuanbo1, Zang Mengqing1

1Scar and Wound Treatment Department, Plastic Surgery Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 100144, China; 

2Neurology Department, Plastic Surgery Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 100144, China; 

3Plastic Surgery Department, Ninth People’s Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200011, China; 

4Research Ward, Plastic Surgery Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 100144, China; 

5Internal Medicine Department, Plastic Surgery Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 100144, China; 

6Anesthesiology Department, Plastic Surgery Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 100144, China; 

7Operating Room, Plastic Surgery Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 100144, China; 

8PostAnesthesia Care Unit, Plastic Surgery Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 100144, China; 

9Ultrasonography Department, Plastic Surgery Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 100144, China; 

10Neurosurgery Department, Longkou Nanshan Wellness Valley Cancer Hospital, Longkou 265700, China; 

11Medical Affairs Office, Plastic Surgery Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 100144, China; 

12PatientPhysician Relations Office, Plastic Surgery Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 100144, China

Gan Cheng, Kong Zhengdong, Ran Xiaoye contributed equally to the article. 

Corresponding author:Zang Mengqing, Email:  [e-mail];  Liu Yuanbo, Email:  [e-mail]

  【Abstract】

Objective To explore the short-term clinical effects of deep cervical lymph node-venous anastomosis in the treatment of Alzheimer’s disease (AD).

Methods A prospective exploratory study was conducted on the treatment of AD patients using the cervical deep lymph node-venous anastomosis technique in Scar and Wound Treatment Department, Plastic Surgery Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, from September to October 2024. The patients underwent high-frequency ultrasound to locate deep cervical lymph nodes and the external jugular vein. Under general anesthesia, bilateral deep cervical lymph node-venous anastomoses were performed. Indocyanine green (ICG) lymphography was conducted via subcutaneous injection behind the ear to visualize lymph nodes in levels Ⅱ and Ⅲ. After making a skin incision along the posterior margin of the sternocleidomastoid muscle, the external jugular vein, internal jugular veins, and associated lymph nodes were exposed. Adjacent veins were selected for anastomosis of lymph node. Using microsurgical techniques, end-to-side or end-to-end anastomosis was completed for lymph nodes in levels Ⅱ and Ⅲ. Preoperative assessments included the mini-mental state examination (MMSE, a higher score indicates better cognitive function), Alzheimer’s disease assessment scale-cognitive subscale (ADAS-Cog, a higher score indicates greater impairment of cognitive function), Alzheimer’s disease cooperative study scale for activities of daily living (ADCS-ADL, a higher score indicates better ability to perform daily activity), and neuropsychiatric inventory (NPI, a higher score indicates more severe behavioral and emotional symptom). Postoperative follow-up included the same scales to observe changes in cognitive function, activities of daily living, and emotional communication.

Results Four patients (1 male, 3 females, aged 58-79 years) with AD were included. All were diagnosed based on cerebrospinal fluid biomarkers. All patients successfully underwent bilateral deep cervical lymph node-venous anastomoses. On average, 4.3 (2-7 per person) anastomoses were performed per patient. Surgical procedures lasted an average of 6.5 h (5.5-8.5 h) with minimal blood loss (less than 50 ml). Patients resumed normal activity within 6 hours postoperatively and were discharged after an average of 4.1 d (3.5-5.0 d). Postoperative complications included one case each of aspiration pneumonia, lower limb venous thrombosis, and transient delirium, all of whom resolved without long-term effects. Clinical symptoms, including memory decline, mood swings, and anxiety, showed varying degrees of improvement. Patients reported enhanced quality of life, emotional stability, and social engagement, confirming the procedure’s safety and potential cognitive benefits. At one month postoperatively, the MMSE scores of the four patients increased by an average of 0.8 points compared to preoperative levels. Additionally, the two patients who completed the ADAS-Cog assessments showed a decrease in their scores (reduced by 1.0 points and 11.3 points, respectively, compared to preoperative scores), indicating a certain degree of improvement in cognitive function during this period. The ADCS-ADL and NPI scores of four patients varied significantly, without showing any clear pattern.

Conclusion Lymphovenous anastomosis of the deep cervical lymph node-venous anastomosis may provide a new surgical intervention approach for AD, but further large-scale studies and long-term follow-up are needed to validate its safety and effectiveness.

【Key words】Alzheimer’s disease; Deep cervical lymph nodes; Lymph node-venous anastomosis; Cognition disorders; Surgical treatment

Fund program: Project of Beijing Demonstrative Research Ward (BCRW202202)

Disclosure of Conflicts of Interest:  The authors have no financial interest to declare in relation to the content of this article.

Ethical Approval: Ethical approval was given by the Medical Ethics Committee of Plastic Surgery Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences (2024-250）.

    阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是以认知障碍、精神行为异常和社会活动及生活能力下降为主要临床表现的中枢神经系统退行性病变，是痴呆最常见的病因，给患者家庭及社会带来沉重的负担 [ 1 , 2 ]。AD发病机制目前尚不明确，假说众多，其中β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein，Aβ)异常沉积学说是目前已被验证的病理机制，也是AD病理改变的关键环节 [ 3 ]。AD的发病机制复杂，涉及多种危险因素，因此AD药物的研发失败率较高。目前临床上尚无有效药物能够逆转或延缓疾病的进展 [ 4 ]。随着脑内代谢物质清除机制的研究，科学家发现中枢神经系统中存在类似外周淋巴系统的结构，包括胶质淋巴通路和脑膜淋巴管，类淋巴系统在诸如AD等神经退行性疾病的发展中起着重要作用 [ 5 , 6 , 7 ]。类似于外周淋巴系统调节细胞间液稳态和免疫监视的作用，脑膜淋巴管能吸收脑组织中的大分子，并将其排入颈深淋巴结，而胶质淋巴系统则负责清除Aβ等代谢废物 [ 8 ]。实验证实，脑膜淋巴管覆盖率和引流功能的下降会加速老年小鼠的认知能力下降 [ 9 , 10 ]。因此在老年AD患者中，增强脑脊液和淋巴系统之间的交流，可能有助于Aβ蛋白等代谢废物的清除。基于这一理论，2020年有学者提出实施颈深淋巴管-静脉吻合术治疗AD，该手术通过将颈深淋巴管与颈外静脉吻合，旨在改善脑部淋巴系统的引流功能，促进脑脊液循环与代谢废物的清除，从而缓解神经退行性疾病的临床症状。初步研究表明，该技术取得了良好的临床效果 [ 11 ]。本研究通过报道4例AD患者接受颈深淋巴结静脉吻合术后的临床变化，探讨该术式的疗效与安全性，为AD的外科治疗提供新的思路。

对象与方法

    一、研究对象

    选择2024年9至10月于中国医学科学院整形外科医院瘢痕与创面治疗科应用颈深淋巴结静脉吻合技术治疗的AD患者进行前瞻性探索性研究。纳入标准：(1)年龄55～80岁；(2)受试者接受过小学以上教育，能够完成规定的认知能力测试和其他测试；(3)至少存在12个月的记忆受损，有逐渐恶化的趋势；(4)根据2018年美国国家衰老研究院-阿尔茨海默协会生物学定义AD的研究框架标准诊断为AD；(5)病情轻度至重度，简明智能精神状况检查量表(mini-mental state examination，MMSE)小学组≤20分、中学组或以上≤24分；(6)总Hachinski缺血量表得分≤4分；(7)总Hamilton抑郁量表/17项得分≤10分；(8)头部MRI平扫和斜位冠状海马扫描，显示患有AD的可能性最高(中央颞叶萎缩视觉评分尺度MTA级别≥2)；(9)神经系统检查无明显阳性体征；(10)受试者有稳定可靠的照顾者，或至少与照顾者频繁接触(每周至少4 d，每天至少2 h)。排除标准：(1)由其他原因引起的痴呆，包括血管性痴呆、中枢神经系统感染(如艾滋病、梅毒)、克雅氏病、亨廷顿舞蹈病、帕金森病、路易体痴呆、创伤性痴呆、其他物理和化学因素(如药物中毒、酗酒、一氧化碳中毒)、重大身体疾病(如肝性脑病、肺性脑病)、颅内占位病变(如硬膜下血肿、脑肿瘤)、内分泌失调(如甲状腺疾病、副甲状腺疾病)和维生素或其他因素引起的痴呆；(2)神经系统疾病史(包括中风、视神经脊髓炎、帕金森病、癫痫)；(3)收缩压≥160 mmHg或<90 mmHg，舒张压≥100 mmHg或<60 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)；(4)不稳定或严重的心脏、肺、肝、肾或造血系统疾病(包括不稳定性心绞痛、难以控制的哮喘、活动性胃出血和癌症)，经过10 min休息，静息心率<50次/min；(5)视觉或听觉障碍，影响完成神经心理学测试和量表评估；(6)酗酒或滥用药物；(7)患有精神病，包括严重抑郁症；(8)研究者认为受试者无法配合手术及术后管理。

    本研究经中国医学科学院整形外科医院伦理委员会批准[(2024)注册第(250)号]。术前均与患者或其家属签署临床研究项目知情同意书，患者或家属同意将临床数据用于医学文章的撰写和发表。

    二、方法

    (一)术前检查

    术前仔细询问病史，进行一般体格检查和神经系统检查，并行脑脊液特异性生物标志物检查和MRI检查。

    (二)手术方法

    1．颈部超声定位颈深淋巴结及颈外静脉

    患者取平卧、头侧位，标记笔标记胸锁乳突肌前后缘，在胸锁乳突肌范围应用高频超声(美国通用电气公司，型号：GE-LogicE9)探测并标记颈深淋巴结，随后探测标记颈外静脉走行、分支情况，并测量颈外静脉口径( 图1 )。

    2．淋巴结剥离、静脉端侧吻合

    患者在全身麻醉下接受双侧颈深淋巴结静脉吻合术。首先标记胸锁乳突肌前后缘，在胸锁乳突肌后缘中段，设计长5 cm的皮肤切口( 图2A )。于耳后皮下注射0.1 ml吲哚菁绿(25 mg吲哚菁绿用10 ml灭菌注射用水稀释，辽宁丹东医创药业有限责任公司)行吲哚菁绿淋巴造影( 图2B )。

    沿切口切开皮肤及颈阔肌，在颈阔肌深面剥离暴露颈外静脉和颈浅丛皮神经，找到胸锁乳突肌后缘，注意保护耳大神经，分离胸锁乳突肌，向前掀起肌肉，剥离打开颈动脉鞘，找到颈内静脉，显露静脉外侧的Ⅲ区淋巴结，观察淋巴管和淋巴结形态。在颈阔肌深面剥离，找到胸锁乳突肌前缘，分离胸锁乳突肌，向后掀起肌肉，找到颈内静脉，显露静脉内侧的Ⅲ区淋巴结，向头侧继续剥离显露Ⅱ区淋巴结( 图3A )。在荧光显微镜(日本三鹰公司，型号：MM51/YOH)视野下观察Ⅱ、Ⅲ区显影的淋巴结，并予以标记( 图3B )。

    剥离颈外静脉、颈内静脉及其分支，备用。仔细剥离Ⅲ区淋巴结，避开比较粗大的输入淋巴管，切除一部分显影的淋巴结，形成淋巴结断面，使淋巴液外溢，小心保护淋巴结的门血管。清澈的淋巴液漏出是淋巴结功能正常的最佳指征。选择邻近的静脉(颈外静脉或颈内静脉)，静脉夹夹闭静脉两端，在合适的位置切开静脉。在显微镜下，用8-0单丝尼龙线(中国厚生公司，型号：J310)将淋巴结断面周围的外膜与静脉进行端侧吻合( 图4A ， 图4B )。打开静脉夹，检查吻合口是否渗漏。再次于耳后注射0.1 ml吲哚菁绿，于荧光显微镜下观察，可见静脉内有淋巴液分流( 视频1 )。对于Ⅱ区淋巴结，因其体积较大，移动度差，我们选择在淋巴结上使用16号针进行穿刺( 图4C )，随后使用11-0尼龙线将打开的淋巴结孔洞外膜与颈内静脉分支或颈外静脉之间进行端端吻合( 图4D )。1例患者拟选择应用Ⅱ区淋巴结邻近的口径较小的颈深静脉进行端端吻合，剪开静脉后发现断端血液反流明显，随后选择颈外静脉与Ⅱ区淋巴结进行端侧吻合。

    3．缝合及术后处理

    创面内冲洗并严密止血，放置引流管并固定，可吸收线分层减张缝合颈阔肌及皮肤切口。术后常规应用低分子肝素48 h，静脉给予抗生素预防伤口感染。术后48 h监测生命体征，进行神经系统体格检查，观察意识状态，并观察伤口有无感染、血肿等并发症。术后48 h拔出引流管。

    (三)效果评价

    术前1周、术后3 d及术后1个月由同1名经过培训的医生对患者或者家属进行MMSE [ 12 , 13 ]、AD评估量表-认知分量表(Alzheimer’s disease assessment scale-cognitive subscale，ADAS-Cog) [ 14 , 15 ]、AD协作研究组日常活动量表(Alzheimer’s disease cooperative study scale for activities of daily living，ADCS-ADL) [ 16 , 17 ]、神经精神问卷(neuropsychiatric inventory，NPI) [ 18 , 19 ]评估( 表1 )，旨在评估术前、后患者的认知功能、情绪变化、日常生活能力以及行为变化等。同时记录手术相关并发症。

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结果

       一、一般资料

    共纳入4例患者，男1例，女3例；年龄58～79岁；病程均大于2年，术前详细病史见表2 。患者一般体格检查和神经系统检查均未见明显异常。术前MRI检查有海马萎缩的表现，患者均根据脑脊液特异性生物标志物检查结果确诊为AD( 表3 )。患者无其他严重心脑血管疾病史，无高血压、冠心病、糖尿病等合并症，基本情况及长期稳定用药情况见表2 。

    二、手术过程及术后恢复

    与颈内静脉相比，颈外静脉的解剖变异较大，1例患者右侧颈外静脉分为2支，分别与1个Ⅲ区淋巴结进行吻合；1例患者左侧颈外静脉口径较小，与Ⅱ区淋巴结实施端端吻合。Ⅲ区淋巴结解剖变异较大，在数量和大小方面有明显的个体和左右侧差异，Ⅱ区淋巴结位置较为固定，位于面静脉回流入颈内静脉处。术前颈部超声清晰显示颈外静脉的走行、分支和口径，并准确定位了各区域淋巴结的位置和大小。患者均成功接受了双侧颈深淋巴结静脉吻合术。根据吲哚菁绿淋巴造影的结果，我们对显影的淋巴结(Ⅱ、Ⅲ区淋巴结)与邻近的静脉(颈内或者颈外静脉)进行了吻合。其中3例患者进行了Ⅲ区淋巴结-颈外静脉吻合，1例患者进行了Ⅲ区淋巴结-颈内静脉吻合，3例患者进行了Ⅱ区淋巴结-静脉吻合(颈外静脉端侧吻合、颈外静脉端端吻合、颈内静脉分支端端吻合)，平均淋巴结静脉吻合数量为4.3个/例(2～7个/例)( 表4 )。

    手术时间平均6.5 h(5.5～8.5 h)，出血量少(均少于50 ml)。术后6 h，患者恢复正常饮食，并下床活动，术后平均住院4.1 d(3.5～5.0 d)。1例患者术后出现坠积性肺炎，给予抗生素治疗后好转；1例患者出现下肢肌间静脉血栓，密切观察未予处理；1例患者术后出现谵妄，密切观察未予处理，24 h后自行恢复。其余患者术后生命体征平稳，神经系统检查无异常，术区无感染、血肿，伤口愈合良好。术后4周随访，所有患者均未出现手术相关并发症。

    三、临床症状和神经心理学评估变化

    所有患者的临床症状，包括记忆力减退、情绪波动、焦虑等，均有不同程度缓解。家属及护理人员报告患者的生活质量有所改善，情绪稳定性和社交功能有所增强。患者1术前痴呆症状较重，近期记忆力、理解力、语言表达欠佳；在术后1周，患者与家人及医护人员的交谈能力、互动能力及执行能力较术前明显好转，阅读书籍时注意力持续时间较前有所增加。患者2术前较为淡漠，术后患者的主见增强，推理能力有所增强，能够反驳家人的意见并主动加入家庭成员交流。患者3术前表现极不自信，术后自信心增强，在回答量表问题时更加积极配合，语言表达更加流利自信，并对日常生活做出更多情绪反应。患者4术前无法集中注意力看电视，术前无法回忆起上一餐所吃的食物，术后看电视专注力提高，并能看懂部分内容。

    术前、术后3 d和1个月，我们进行了患者随访和家属面谈，并进行了各量表评分( 表5 )。(1)MMSE：在术前评估中，除患者2术前得分为15分外，其余患者得分均在10分以下。术后3 d，4例患者较术前平均变化为＋0.3分；其中患者3由术前5分增加至11分，其余患者得分较术前下降1～3分。术后1个月，4例患者较术前平均变化为＋0.8分；其中患者2和患者3分别增加1分和2分，患者1和患者4则与术前相同。(2)ADAS-Cog：在术前评估中，4例患者得分为32.7～72.7分。术后3 d，患者1和患者3得分较术前分别降低8.7分和4.6分，患者2得分较术前增加2.3分，平均变化为－3.7分。术后1个月，患者2和患者3得分较术前分别减少1.0分和11.3分，而患者1因线上随访无法完成该量表，患者4术后因无法配合或线上随访未完成该量表测评。(3)ADCS-ADL：在术前评估中，4例患者得分为21～69分。术后3 d，4例患者得分较术前均有所下降，平均变化为－8分。术后1个月，患者1和患者3得分较术前均增加2分，患者2和患者4较术前分别减少18分和4分。(4)NPI：在术前评估中，4例患者得分为0～21分。术后3 d，患者1和患者3得分较术前分别下降4分和6分，患者2评分仍为0分，而患者4更换测评家属(术后3 d与术后1个月为同一家属完成)，得分为33分。术后1个月，患者1和患者3得分较术前分别下降5分和16分，患者4得分较术后3 d下降9分，患者2得分从此前的0分增加至2分。

讨论

    AD是最常见的认知障碍疾病类型，起病隐匿，早期诊断困难。近几十年来中国人口迅速老龄化，神经退行性疾病，特别是AD及相关痴呆的发病率显著增加，目前已成为中国城乡居民的第5大死因 [ 20 ]。这一趋势加重了个人、家庭和社会的经济负担。2020年流行病学调查指出，中国60岁以上老年痴呆患者约1 507万例，其中AD患者约983万例 [ 21 ]。一项全国性研究显示，2015年中国AD患者的年度治疗费用高达1 677.4亿美元，预计到2050年，这一费用将持续攀升至1.8万亿美元 [ 22 ]。AD发病机制尚不明确，目前已上市的以改善AD临床症状为主的药物，迄今无法逆转或阻止病情进展 [ 23 ]，而近年来针对AD潜在病理生理过程进行干预的药物，例如靶向Aβ的疾病修饰药物，如仑卡奈单抗(lecanemab)和donanemab仍处在临床试验阶段 [ 24 ]。我们团队在脑淋巴回流的理论基础上，通过颈深淋巴结静脉吻合术治疗AD，初步取得了令人鼓舞的效果。

    AD发病机制的主要学说是Aβ异常沉积学说，由Hardy和Allsop [ 25 ]于1991年首次提出。该理论认为，淀粉样前体蛋白在β分泌酶和γ分泌酶的剪切作用下生成一系列Aβ单体 [ 26 ]，其中主要包括Aβ42和Aβ40两种亚型。Aβ42是脑内淀粉样斑块沉积的主要形式，而Aβ40则更倾向于沉积在软脑膜及皮质动静脉 [ 27 ]。研究表明，与不溶性的纤维状体和斑块相比，可溶性的Aβ寡聚体和原纤维毒性更强 [ 28 ]，会损害小胶质细胞的早期吞噬功能，导致对纤维状Aβ的吞噬清除能力下降 [ 29 ]，进而引发炎性级联反应，对神经元造成损伤。此外，靶向清除Aβ的单克隆抗体研究进一步证实Aβ的生成与清除失衡可能是AD发病的始发因素 [ 30 ]。Aβ清除机制包括泛素-蛋白酶体系统、自噬-溶酶体、蛋白酶、微胶质细胞吞噬，以及通过血脑屏障、蛛网膜绒毛和血液-脑脊液屏障将Aβ从脑内运输至血液的方式，可统称为血液循环清除机制。近年来，研究表明淋巴清除在将Aβ运输至颈深淋巴结中起到了关键作用。脑膜淋巴管的发现则为脑内淋巴清除提供了直接证据 [ 31 ]。2015年，Louveau等 [ 32 ]发现小鼠和人类的硬脑膜上存在经典的淋巴管，脑脊液中的溶质可以通过脑膜淋巴管的引流运送到颈深淋巴结。解剖学研究也发现淋巴管从颅内通过颈静脉孔进入颈部，这些淋巴管通过硬脑膜延伸至颈部与颈深淋巴结(Ⅱ、Ⅲ、Ⅵ区)交通 [ 33 ]。另外，有研究采用三维T2-FLAIR MRI技术，发现人脑膜淋巴管沿静脉窦和颅神经出颅与颈深淋巴结相连 [ 34 ]。脑膜淋巴管的存在为脑脊液的淋巴引流提供了一条直接的通路。此外，有研究表明，组织间液(interstitial fluid，ISF)中的蛋白质会通过ISF的整体流(bulk flow)转移到脑脊液中，随后通过脑脊液的淋巴引流被清除 [ 35 ]。脑膜淋巴管能够将脑脊液和ISF中的大分子物质引流至颈深淋巴结，脑膜淋巴功能受损会减缓脑脊液大分子的旁血管流入以及ISF中大分子的流出，并导致认知功能障碍。在老年小鼠中使用血管内皮生长因子C进行治疗，可增强脑膜淋巴管对脑脊液大分子的引流能力，从而改善脑灌注、学习和记忆能力。反之，在AD转基因小鼠模型中，破坏脑膜淋巴管会促进脑膜中的Aβ蛋白沉积和加重脑实质内的Aβ蛋白积聚 [ 36 ]。已有研究证实脑脊液的淋巴引流功能会随着年龄增长而减弱，而这正是晚发性AD的主要风险因素之一 [ 37 ]。脑膜淋巴功能障碍可能是AD病理进展及与年龄相关认知衰退的危险因素。因此，增强脑膜淋巴功能可能成为预防或延缓与年龄相关神经系统疾病的一种有前景的治疗策略。除了脑膜淋巴途径，也有研究显示鼻咽部存在一个独特的淋巴丛，作为脑脊液外流的枢纽，从筛板及其他特定颅内区域通过淋巴管流向颈深淋巴结。随着年龄的增长，该淋巴丛发生退化。相比之下，将脑脊液从鼻咽淋巴丛输送至淋巴结的深颈淋巴管在衰老过程中未发生明显变化，通过药物激活仍可以增强老年小鼠脑脊液的外流 [ 38 ]，为AD治疗提供了新的思路。

    在这些研究的基础上，卢鸿瑞等 [ 11 ]、赵阳光等 [ 39 ]先后分别报道了颈深淋巴管-静脉吻合术治疗认知障碍患者，并取得了良好效果。本研究采用的技术方案与以前的报道有所不同，笔者对4例AD患者实施了颈深淋巴结静脉吻合术。淋巴结静脉吻合术是一种新兴的手术技术，主要用于治疗淋巴水肿。1967年，Calnan等 [ 40 ]首次提出了淋巴结静脉吻合技术，术中切除了部分腹股沟淋巴结，仔细保留淋巴结的输入/输出淋巴管和门血管，并将淋巴结外膜与大隐静脉和股静脉交汇处的静脉侧壁吻合。Jamal [ 41 ]对该技术进行了改进，减少了淋巴结切除的范围，这种改进的方法已成功应用于治疗丝虫性淋巴水肿。考虑到淋巴结体积相对较小、数量较多、邻近的颈内或颈外静脉口径较粗，我们对Ⅲ区淋巴结的分流选择了与上述报道相似的端侧吻合，该技术适用于淋巴管较细、静脉口径较粗、多对一的吻合 [ 42 ]。2021年，Pak等 [ 43 ]比较了淋巴结静脉吻合联合淋巴管静脉吻合与单独淋巴管静脉吻合在治疗下肢淋巴水肿中的效果，术中应用超显微外科技术将腹股沟淋巴结外膜上的小开口直接与小静脉末端进行吻合，从而避免了部分淋巴结切除，结果表明，联合治疗在减少肢体周径的效果方面优于单独淋巴管静脉吻合术。考虑到Ⅱ区淋巴结体积相对较大、数量少、移动度差，我们对Ⅱ区淋巴结选择了上述类似的端端吻合。淋巴结静脉吻合术相关报道比较少，目前尚无上述2种吻合方式的比较研究，淋巴液在淋巴结内是否可以逆流也没有相关的实验依据 [ 44 ]，所以将淋巴结定义为端(end)还是侧(side)还需要进一步研究。淋巴管静脉吻合的目的是为淋巴液的引流提供旁路，使淤积的高压淋巴液能够排入低压的外周静脉，在进行淋巴静脉分流术时，应形成一个压力梯度，从而促使淋巴液从淋巴管流向静脉 [ 45 ]。在本组病例中，对患者4左侧Ⅱ区淋巴结拟行端端吻合时，发现邻近的颈深静脉断端血液逆流，且速度较快，遂放弃端端吻合，改为与颈外静脉的端侧吻合。

    颈深淋巴结接收来自头部和颈部的所有淋巴液，呈纵向链状排列，位于颈动脉鞘内，围绕颈内静脉分布，分为上组和下组 [ 46 ]。上组颈深淋巴结(Ⅱ区和Ⅲ区淋巴结)紧邻颈内静脉的上部。大多数淋巴结位于胸锁乳突肌深面，但部分可能超出胸锁乳突肌的范围。其中1个亚组由1个较大的淋巴结和几个较小的淋巴结组成，位于由二腹肌后腹、面静脉和颈内静脉围成的三角区域内，称为颈静脉二腹肌组(Ⅱ区淋巴结)。该组淋巴结的输出淋巴管连接下组淋巴结，或直接引流至颈静脉干 [ 46 ]，是本组病例淋巴结静脉吻合术分流的对象。高频超声和吲哚菁绿淋巴造影是用于识别和评估淋巴功能的先进影像技术。高频超声利用声波产生软组织的详细图像，用于评估淋巴系统的结构和功能 [ 47 ]。我们的研究表明高频超声可以清晰显示淋巴结的结构(包括包膜、皮质和髓质)、大小、位置以及与周围组织，包括颈内和颈外静脉的位置关系，同时也帮助我们了解颈外静脉的解剖变异，方便进行术前设计。吲哚菁绿淋巴造影通过将荧光染料(吲哚菁绿)注入淋巴系统，使其在近红外光下可视化，从而帮助观察淋巴系统的功能。我们的研究表明吲哚菁绿淋巴造影可以在术中辅助定位有功能的淋巴结，同时检验淋巴结静脉吻合术后的通畅情况。这2种技术的结合可提供淋巴结位置和功能方面的信息，有助于手术医生确定治疗方案，并完成术后监测。

    随着对发病机制研究的不断深入，美国阿尔茨海默病学会提出了新的AD临床诊断标准建议草案 [ 48 ]，强调通过特异性生物标志物确诊疾病，该草案认为AD相关的临床综合征也可能出现于其他非AD疾病，仅凭临床表现不能诊断AD，强调通过特异性生物标志物进行确诊。一项来自中国的AD诊断前标志物纵向队列研究发现，AD组与认知正常组的脑脊液生物标志物在诊断前的不同时间点表现出显著差异 [ 49 ]。基于此，我们选择通过脑脊液特异性生物标志物来诊断AD [ 48 ]。依据脑脊液检查结果，本研究4例患者均明确诊断为AD。MRI在AD诊断中也具有重要意义，可以确定脑萎缩的程度及可能引起认知障碍的原因 [ 20 ]。MRI可反映AD神经变性特征，最常见的局部脑结构变化是海马和内嗅皮质的萎缩 [ 2 ]。本组3例患者MRI均显示不同程度的海马萎缩。

    目前AD的疗效评价手段仍以量表评估为主，神经心理学评分需要通过对患者的认知功能、日常和社会活动能力和非认知性神经精神症状(neuropsychiatric symptoms，NPS)3部分进行评估，有助于AD诊断的确立和监测认知能力的变化。MMSE是临床医生筛查轻至中度认知障碍患者的首选工具，目前通用的中文版MMSE由Katzman等 [ 13 ]翻译并验证，因其在痴呆检测中的敏感性和特异性表现良好，已被广泛使用超过30年。然而，由于潜在的'天花板效应'和'地板效应'，单独使用MMSE检测轻度认知障碍或早期AD并不适宜，尤其是对高学历个体 [ 50 ]。因此，我们选择更为全面的ADAS-Cog量表 [ 14 , 15 ]做进一步评估。自1994年修订后，ADAS-Cog的信效度得到一致肯定，是目前AD临床试验中评估认知功能水平的重要工具。美国食品药品监督管理局及欧洲药品管理局认为ADAS-Cog可作为评估轻中度AD患者药物临床试验疗效的'金标准' [ 23 ]。日常和社会能力评估方面，我们选择了ADCS-ADL，该问卷分值反映了患者基本日常生活能力，如穿衣、吃饭、洗澡、家务和社会功能等。AD患者NPS患病率介于老年人和痴呆者之间，最常见的症状是淡漠、抑郁、焦虑和夜间睡眠行为异常，情绪障碍可以造成认知障碍的假象，也可以是AD的共患症状，我们选择了NPI评估NPS。该问卷也是目前AD药物效果的主要评价手段。Black等 [ 51 ]观察到患者在服用10 mg/d多奈哌齐24周后，MMSE评分较基线增加0.76分，ADCS-ADL-重度(ADCS-ADL-sev)评分下降1.83分，NPI评分下降1.79分。Xiao等 [ 52 ]研究了甘露特钠胶囊(GV-971)对AD的治疗效果，发现患者服药1个月后，ADAS-Cog评分较基线平均下降2.04分，36周时下降2.70分。一项评估单克隆抗体疗效的系统性综述显示，与安慰剂相比，治疗组MMSE评分总体提高了0.32分，ADAS-Cog评分总体降低了0.07分，ADCS-ADL、ADCS-轻度认知障碍-ADL(ADCS-MCI-ADL)和痴呆残疾评估量表评分整体显著改善，神经心理学测试量表评分总体提高0.02分，而其中所纳入的文献研究时长大多为18～19个月 [ 53 ]。我们的研究发现，外科手术治疗后3 d，患者MMSE和ADAS-Cog得分较术前无显著变化，术后短期内患者认知改变并不明显；术后3 d ADCS-ADL评分均有所下降，是由于在院期间无法进行某些特殊生活项目，如看电视、购物等；NPI受到手术创伤、术后并发症、难以适应环境等因素的影响而波动。而在术后1个月，4例患者MMSE评分较术前平均增加0.8分，2例完成ADAS-Cog测评患者的得分均下降，反映了在该阶段患者认知功能在一定程度上有所改善。2例患者ADCS-ADL得分升高，说明生活能力有所提高，其余2例得分下降，分析可能因为术后患者得到家属充分照料，一些生活技能未能得到发挥。NPI得分方面，2例患者有不同程度下降，提示患者在情感障碍、精神行为症状等方面有改善；患者2得分有所升高，术前评分为0，术后增加2分的原因是术后偶尔按照自己的意愿行事，表现固执，但可以通过转移注意力和安慰来控制，我们认为这是更有主见的一种表现；患者4手术前后的量表测评对象发生了变化，术前ADL和NPI评估对象为照顾者1，术后3 d和术后1个月评估对象均为照顾者2，从术后2次测评来看，生活能力和神经精神症状均有所改善。根据以上评分分析结果，我们认为患者在术后短期内症状改善与药物相比较为显著，这些改善可能与手术后脑部淋巴引流功能的增强有关，改善的淋巴引流功能有助于清除脑内代谢废物和病理性蛋白，从而减轻神经炎症和神经细胞损伤。尽管认知、行为能力和神经精神症状有所改善，但MMSE和ADAS-Cog量表中记忆力相关的分项得分变化并不显著，术后1个月内记忆力有短期下降和波动的现象，提示手术虽然有可能加速脑脊液中可溶性Aβ蛋白等毒性蛋白的清除，但已经沉积在神经细胞外的Aβ蛋白是否能随着淋巴途径逐渐清除，还需深入研究，认知功能的恢复需要更长时间的随访观察。

    在安全性评价方面，治疗AD的药物存在一些不良反应。多奈哌齐等胆碱酯酶抑制剂存在典型胆碱酯酶抑制剂不良反应，例如恶心、腹泻、呕吐、厌食、肌肉痉挛、尿路感染、失眠、疲劳、焦虑和幻觉等 [ 54 ]。甘露特钠胶囊(GV-971)存在泌尿系统或呼吸系统感染、头晕、血糖升高、高脂血症等不良反应 [ 52 ]。应用抗Aβ单克隆抗体则可能存在脑水肿和脑出血等风险 [ 53 ]。另外，部分AD患者可能存在使用抗精神病药物治疗伴随的精神症状，以及体重变化、运动障碍、代谢异常、心血管事件等常见不良反应 [ 55 ]。本组病例术后未发生任何手术区域并发症，例如血肿、感染、伤口愈合不良等。但由于患者年龄较大、手术时间较长和AD本身的病理特性，术后患者出现了诸如坠积性肺炎、肌间血栓和谵妄等并发症。术前合并认知障碍是增加围术期谵妄的独立危险因素 [ 56 ]，所以AD患者围术期发生谵妄的风险可能性更高，有报道显示AD患者住院期间谵妄的发生率超过68% [ 57 , 58 ]。术后谵妄也是严重影响AD手术患者临床结局与手术疗效的重要不良事件，所以预防和减少术后谵妄是AD患者围术期管理的重点。手术持续时间长是谵妄的诱发因素之一 [ 59 ]。Ravi等 [ 60 ]报道手术时间每增加30 min，谵妄风险增加6%。因此，外科医生应在保证淋巴静脉吻合效率的同时尽量减少手术时间。

    本研究的主要局限性在于样本量较小，仅报道了4例患者的手术及短期效果，难以得出广泛适用的结论。此外，缺乏对照组使得结果的解释受到一定限制。未来研究应设计更为严谨的随机对照试验，以验证手术的疗效和机制。同时，考虑到AD的异质性，研究应纳入不同阶段和不同类型的AD患者，以评估手术在不同亚型中的效果差异。本研究观察到的临床变化提示手术短期内改善了AD患者的临床症状。然而，这些机制尚需通过更大规模的临床研究和基础实验加以验证，未来的研究应结合脑功能影像学、神经生理学和分子生物学方法，深入探讨手术对AD病理机制的具体影响。此外，扩大样本量和延长随访时间将有助于更全面地评估手术的长期疗效和安全性。

    结论：颈深淋巴结静脉吻合术在AD患者中展示了短期疗效，患者在认知、生活能力和神经精神症状方面均有不同程度的改善。然而，记忆力的恢复较为缓慢，提示手术效果可能局限于特定认知领域。尽管本研究提供了初步的临床证据，但仍需通过更大规模和长期的研究来验证其疗效和机制，为AD的创新治疗策略提供更加坚实的科学基础。

参考文献

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