淀粉样变性：一种容易被忽视的疾病

浪迹天涯soyxqc 2025-05-03 发布于浙江

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淀粉样变性

淀粉样变性（Amyloidosis）是由可溶性前体蛋白错误折叠引发的一组疾病。错误折叠形成寡聚体、聚集体及以β-折叠层为特征的淀粉样纤维，沉积于多种器官和组织的细胞外，最终导致进行性器官功能障碍、衰竭乃至死亡。其临床表现多样，常被误诊或漏诊。

本文将介绍淀粉样变性的分类、最常见类型（AL型淀粉样变性）的发病情况、临床表现、诊断标准、辅助检查、治疗原则以及与周围神经病的关系，帮助大家更好地认识这类疾病。

一

淀粉样变性的分类

迄今为止，已鉴定出42种可形成细胞外淀粉样纤维的可溶性前体淀粉样蛋白。淀粉样变性分为系统性和局部性两种，进一步根据淀粉样沉积部位和前体蛋白产生部位进行分类。

系统性淀粉样变性可以是遗传性的或获得性的。最常见的是——系统性轻链（AL）型淀粉样变性。AL型淀粉样变性是由单克隆免疫球蛋白轻链错误折叠形成淀粉样蛋白，沉积于组织器官，造成组织结构破坏、器官功能障碍并进行性进展的疾病，主要与克隆性浆细胞异常增殖有关，少部分与淋巴细胞增殖性疾病有关。AL 型淀粉样变性多见于老年人，诊断中位年龄 60 岁左右，男性患者比例略高于女性。

根据组织病理结果中单克隆轻链沉积的类型，可将 AL 型淀粉样变性分为λ轻链型和κ轻链型。临床上以λ轻链型为主，约占85%。少数患者在轻链之外尚合并出现单一的重链或者片段，临床为重轻链（AHL）型淀粉样变性，此类患者在 IgG 分型中仅表达 IgG1、IgG2、IgG3、IgG4 中单一类型，或者 IgA 分型中仅表达IgA1、IgA2 中单一类型。

根据是否合并血液肿瘤，可将 AL 型淀粉样变性分为原发性和继发性，继发性AL型淀粉样变性是继发于其他浆细胞/B细胞疾病如多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症及部分能分泌球蛋白的套细胞淋巴瘤等。

非轻链型系统性淀粉样变性的种类如下，其中大部分是遗传性的。

表1：非轻链型系统性淀粉样变性的种类

遗传性淀粉样变性种类较多，需要借助基因分析来进一步确诊，常见基因突变有TTR（编码甲状腺素转运蛋白），APOA1、APOA2、APOC2 和APOC3（分别编码载脂蛋白 AⅠ、载脂蛋白 AⅡ、载脂蛋白 CⅡ和载脂蛋白 CⅢ），FGA（编码纤维蛋白原α链），GSN（编码凝溶胶蛋白），CSN3（编码胱抑素 C）和 LYZ（编码溶菌酶）基因等。甲状腺素转运蛋白相关淀粉样变性（ATTR）易与 AL 型淀粉样变性混淆，临床需注意鉴别，ATTR分为野生型和突变型，主要累及心脏和神经系统。⁹⁹Tc^m标记的焦磷酸盐（PYP）或⁹⁹Tc^m标记的3，3‐二膦基‐1，2‐丙二羧酸（DPD）心脏核素扫描可用于鉴别AL和 ATTR 型心脏淀粉样变性。

遗传性系统性AL型淀粉样变性是一种近年认识的疾病，轻链恒定区基因突变导致常染色体显性遗传的AL型淀粉样变性，患者并无浆细胞病也无需化疗。

二

AL型淀粉样变性临床表现

AL 型淀粉样变性的临床表现多样，可累及多个器官。肾脏及心脏是最常见的受累器官，其他受累器官包括肝脏、自主或外周神经、消化道、皮肤软组织等。具体临床及实验室检查特点见表2。

表2：AL型淀粉样变性器官受累的临床表现

三

AL型淀粉样变性诊断标准

诊断 AL 型淀粉样变性需符合以下条件：

（1）临床表现、体格检查、实验室或影像学检查证实有组织器官受累。

表3：系统性轻链型淀粉样变性器官受累判断标准

（2）组织活检病理证实有淀粉样蛋白沉积，且淀粉样蛋白的前体蛋白为免疫球蛋白轻链或重轻链，具体病理表现为：

①刚果红染色阳性，在偏振光下呈苹果绿色双折光；

②免疫组化、免疫荧光或免疫电镜检查结果为轻链限制性表达，或质谱分析明确前体蛋白为免疫球蛋白轻链；

③电镜下可见细纤维状结构，无分支，僵硬，排列紊乱，直径8~14 nm。

（3）血液或尿液中存在单克隆免疫球蛋白或游离轻链的证据，或骨髓检查发现有单克隆浆细胞/B细胞。

四

诊断AL型淀粉样变性所需的检查

检查分两部分进行，一是确诊AL型淀粉样变性所需的检查，二是明确受累组织器官范围及严重程度的相关检查。

确诊淀粉样变性的检查

1. 组织活检部位：推荐选择淀粉样变性可能累及（临床症状或者实验室检查证实）的器官或组织进行活检，并结合临床易操作性和安全性。可选取的活检部位包括肾脏、心脏、皮肤脂肪、舌、骨髓、胃肠道等。脂肪抽吸活检简单易行，但阴性结果并不能排除淀粉样变性。一般来说有症状的器官或组织活检阳性率>95%，皮下脂肪为75%~80%，而骨髓仅为50%~65%。联合皮下脂肪和骨髓活检可提高诊断阳性率。由于心肌活检风险性较高，仅在有经验的单位开展。

2. 淀粉样变性分型检查：淀粉样变性物质的分型检测包括免疫病理染色、免疫电镜和质谱分析，怀疑遗传性淀粉样变性者行相关基因检测。对受累器官/组织进行 κ、λ轻链的免疫组化或免疫荧光染色，如呈现单一轻链阳性，即可明确诊断为AL型淀粉样变性。如在单一轻链之外出现单一重链沉积则诊断AHL淀粉样变性。

3. M蛋白检测及肿瘤筛查：推荐所有患者行血清/尿蛋白电泳、血清/尿免疫固定电泳、血清游离轻链、骨髓单克隆浆细胞增殖（骨髓流式检查：CD38/CD138/CD45/CD56/CD19/CD20/cκ/cλ、骨髓活检κ/λ轻链免疫组化）等检查来获取 AL 型淀粉样变性的间接证据。为进一步鉴别诊断，建议有条件的患者完善以下检查：全身骨骼低剂量CT检查、全身PET‐CT、全身核磁类 PET成像、内分泌功能（性腺、甲状腺、肾上腺）、血管内皮生长因子（VEGF）、骨髓B淋巴细胞增殖性疾病相关流式检查。

AL型淀粉样变性早期如以周围神经表现为主时，临床、电生理和脑脊液表现均可类似慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP），但AL型淀粉样变性患者 M 蛋白检测阳性，后期电生理表现多以轴索损害为主，通常无传导阻滞和波形离散，组织活检可见淀粉样物质沉积。

4. 骨髓荧光原位杂交（FISH）检测：建议有条件的患者行骨髓 FISH 检测，有助于判断预后和选择治疗方案，检测前建议对骨髓标本进行CD138磁珠分选，检测项目包括17p缺失、13q14缺失、1q21扩增、t（4；14）、t（6；14）、t（11；14）、t（14；16）、t（14；20）。

确定淀粉样变性受累器官或组织

的范围及严重程度

AL 型淀粉样变性在诊断后还需要评估器官/组织受累及情况，一般来说一旦经过一个部位的病理活检证实为淀粉样变性后，其他器官/组织是否受累不需要再行病理活检，而是通过影像学、实验室检查以及相关的临床表现来证实（表4）。

表4：系统性轻链型淀粉样变性的检查项目

五

AL 型淀粉样变性治疗原则

治疗目标是降低体内单克隆免疫球蛋白轻链的水平，阻止淀粉样蛋白在重要脏器的进一步沉积，减轻或逆转淀粉样蛋白沉积导致的器官功能障碍。实现上述治疗目标的主要方法是清除产生异常轻链的浆细胞或B 细胞克隆。建议治疗过程中遵循以下5点原则，具体治疗可参看参考文献中的治疗策略。

(1)符合自体造血干细胞移植条件的患者应首选移植，特别是浆细胞比例＞10%的患者应积极选用自体造血干细胞移植治疗，并在未获得微小残留病灶(MRD)阴性的患者中加用维持治疗，拒绝移植的患者也可选择糖皮质激素、烷化剂、免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂以及抗CD38单抗等药物的联合方案治疗;

(2)不符合移植条件的患者，推荐含硼替佐米的联合治疗方案，每2个疗程后再次评估是否符合移植条件;

(3)三药联合方案疗效优于两药，但需综合考虑患者耐受性和药物不良反应等因素选择联合治疗方案;

(4)血液学不能达到非常好的部分缓解(VGPR)及以上疗效的患者应考虑进行巩固治疗;达到VGPR及以上疗效的患者，可考虑停药观察;

(5)对于复发难治的AL型淀粉样变性的患者，若条件符合，推荐优先参加临床试验。

六

总结

淀粉样变性是一种多系统受累的疾病，早期诊断和治疗对改善预后至关重要。对于不明原因的心衰、肾病或周围神经病患者，应考虑淀粉样变性的可能，并进行相关检查。诊断上应重视早期症状的甄别和M蛋白的筛查，及早发现疑似病例，并通过组织活检明确诊断。治疗应建立在器官功能全面评估和危险分层的基础上，结合药物的可及性和不良反应选择合理的治疗方案，同时治疗过程中应注意重要器官的支持治疗和并发症的预防。

参考文献（滑动查看）：

[1]中国系统性轻链型淀粉样变性协作组，国家肾脏疾病临床医学研究中心，国家血液系统疾病临床医学研究中心. 系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南（2021年修订）. 中华医学杂志，2021，101(22):1646-1656. DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20210302-00534

[2] Sanchorawala V. (2024). Systemic Light Chain Amyloidosis. The New England journal of medicine， 390(24)， 2295–2307. https:///10.1056/NEJMra2304088

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