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在过去的二十年中，随着全球质子中心的不断扩展，质子治疗（PBT）技术变得越来越普及。与此同时，PBT技术不断进步，治疗更复杂疾病类型和更大体积肿瘤的能力也得到了提升。笔形束扫描技术、基于CT的图像引导技术的更标准化应用、鲁棒性优化工具的改进以及运动管理能力的增强等创新，使得PBT的应用范围得以扩大。在乳腺癌治疗中，这些技术进步能够优化靶区覆盖，同时减少对心脏和肺部的剂量。多野优化PBT和调强质子治疗（IMPT）是另一项最新进展，它能够更精确地控制PBT的点剂量分布，包括对皮肤的剂量控制，从而减少皮肤的过量剂量并减轻传统PBT技术中常见的放射性皮炎水平——这一进展对乳腺癌放疗具有特别的价值。为确定PBT在乳腺癌治疗中的应用现状，了解实践模式的演变，为后续调查提供基准数据，PTCOG乳腺癌分委会开发了一个包含29个问题的问卷，并将问卷回收结果和相关分析发表在近期的Clinical and Translational Radiation Oncology杂志。点击左下角“阅读原文”获取全文。上一期给大家分享了研究方法、研究结果部分，详见质子中国往期报道《国际调研结果：乳腺癌质子治疗的临床实践模式与趋势（上）》。
三、研究讨论 这是首次针对乳腺癌患者质子治疗模式进行的多中心调查。随着时间推移，PBT在乳腺癌治疗中的应用在参与调查的运营中心中呈增加趋势。美国国家质子治疗协会（NAPT）的10年调查数据（2012—2021）曾显示，10年期间美国37个中心接受PBT治疗的乳腺癌患者数量增加了15.6倍。全球活跃的质子中心数量也显著增加，截至2024年5月，美国有45个运营中的质子中心，亚洲有38个，欧洲和俄罗斯有32个中心。而随着质子治疗设施的可及性增加以及对限制非靶区组织的过量剂量以降低晚期毒性风险的重视程度不断提高，接受PBT治疗乳腺癌及其他适应证的患者数量有望持续上升。 RNI是参与调查的机构中最常见的适应证，超过一半的中心报告称，超过50%的乳腺癌患者在接受PBT时接受了RNI。剂量学研究表明，乳腺全切术后接受PBT的患者，其心脏、肺部和食管的受照剂量降低，且不降低靶区覆盖范围。来自佛罗里达大学和麻省总医院的前瞻性临床试验表明，与使用光子-电子线野或部分宽切线野的三维适形放射治疗（3DCRT）相比，PBT显著降低了心脏和肺部的受照剂量。一项包含1,452例患者的最新荟萃分析报告称，接受全乳或胸壁（伴或不伴区域淋巴结）PBS-PBT治疗后最常见的严重不良反应是放射性皮炎，发生率为6%，其他严重不良反应很少发生（发生率≤1%）。目前，有3项正在进行的随机试验正在比较PBT与光子治疗对全乳或胸壁（伴或不伴RNI）的疗效，这3项试验分别在美国（NCT02603341）、英国（ISRCTN14220944）和丹麦（NCT04291378）开展（见表2）。是否使用PBT进行RNI的决策可能会受到疾病侧别（右侧与左侧）以及是否将IMN纳入治疗区域的影响。未来的调研将探讨这些因素对治疗方式选择和PBT应用模式的影响。 表2. 正在进行的乳腺癌患者质子治疗与光子治疗的随机对照试验  乳腺癌的再程放疗也是PBT的常见适应证，有75%的中心曾在既往受照区域内使用PBT。在韩国运营的两个PBT中心（国家癌症中心和三星医疗中心）中开展的一项研究，共纳入了5,398例接受PBT的患者，使用PBT的再程放疗患者比例（12.8%）高于使用其他放疗技术的再程放疗患者（4.7%，p<0.001）。在一项多中心前瞻性登记研究中，50例乳腺癌患者于2011年至2016年期间接受了质子再程放疗，其1年局部区域无复发生存率为93%，急性或晚期3级不良事件的发生率为16%。几项单机构回顾性研究进一步显示，接受PBT再程放疗的患者具有良好的局部控制率和较低的高级别毒性发生率。在美国国立卫生研究院的登记研究中，有一项临床试验正在研究使用PBT对乳腺癌患者进行再程放疗（NCT05313191），涉及三种情况：1）对早期、预后良好的乳腺内复发或新原发灶进行部分PBI；2）对高危复发患者进行乳腺/胸壁及区域淋巴结的全面再照射；3）使用PBS PBT对乳腺癌复发进行的任何其他再程放疗。该研究的主要观察结果是在再次照射完成后的两年内，根据CTCAE 5.0评估的3级或以上急性及晚期治疗相关不良事件的发生率。 对于接受RNI的患者，PBT的最佳剂量分割方案尚不清楚。如前所述，12个中心（42.9%）报告使用中等大分割，11个中心（39%）报告使用常规分割，5个中心未作答（18%）。在洲际比较中，美国对质子大分割的采用速度较慢，这与光子大分割的采用趋势相似。一项国家癌症数据库分析显示，美国的大分割全乳照射使用率从2004年的0.7%增加到2013年的15.6%。在几乎同一时间段内，英国已有80%的中心采用大分割全乳照射。目前，关于光子RNI中等大分割的研究数据越来越多： 1 中国的一项单中心3期研究纳入了820名未进行重建的全切手术的乳腺癌患者，结果显示，与常规分割（50Gy/25次）相比，大分割（43.5Gy/15次）在5年局部区域复发方面并不逊色。除了接受大分割的患者3级急性皮肤毒性较低，两组在其他急性和晚期毒性方面没有显著差异。 2 多中心FABREC试验报告了385名可评估的患者，这些患者接受了即刻组织扩张器或植入物重建的乳腺癌手术，并被随机分配到常规分割和大分割组。尽管主要终点——术后6个月的FACT-B量表中身体功能（PWB）领域的改善——在两组之间没有差异，但接受大分割的患者恢复日常工作所用时间更短。两组的胸壁毒性和疾病控制率相当。 3 联盟A221505 RT CHARM试验将接受乳腺癌手术和重建的患者随机分配到使用50Gy/2Gy每次或42.5Gy/2.66Gy每次的全面PMRT，目的是确定在放疗后24个月，使用大分割方法的重建并发症发生率是否不劣于常规方法；该试验的结果即将公布。 4 此外，我们还在等待DBCG Skagen试验1（NCT02384733）的结果，该试验将2,900名高危乳腺癌患者随机分配到50Gy/25次和40Gy/15次两组中；所有患者都接受了RNI（有或没有重建），主要终点是3年淋巴水肿。 质子用于中等大分割RNI也仍需进一步研究。美国妙佑国际（Mayo Clinic）开展了一项2期随机试验，研究了88例接受质子PMRT的患者在接受常规分割与中等分大割时的疗效。结果显示两组在方案选定的并发症发生率上并无差异（常规分割组n=6，占比15%；中等大分割组n=8，占比20%，p=0.27）。然而，由于试验样本量等因素，未能确定中等大分割的非劣效性。值得注意的是，所有并发症均发生在接受即刻扩张器或植入物重建的患者中，中等大分割组部分晚期1-2级不良事件（乳腺和手臂水肿、非心源性胸痛）的绝对发生率以及晚期3级乳腺感染的发生率数值更高。目前，质子协作组正在进行一项名为COMPRO的3期、多中心、非劣效性试验（NCT05856773），计划将276例接受根治性手术后的患者随机分配到接受中等分割方案（40.05Gy/15次）或常规分割方案（50.0-50.4Gy/25-28次）的质子区域淋巴结照射（RNI）中，主要终点是3级及以上治疗相关皮肤和软组织毒性。 更多的数据和经验将继续指导乳腺癌患者接受PBT的最佳选择。在我们的调查中，决定是否进行PBT的最常用方法包括医生判断、患者偏好和比较计划评估。少数中心有或使用机构指南和剂量体积直方图（DVH）建模策略。提供更客观决策方式的预测模型也在积极的开发中。荷兰的Boersma等报告了一种新的临床模型，该模型评估乳腺癌患者PBT与光子治疗的平均心脏剂量，若急性冠状动脉事件的绝对风险降低2%或以上，将获得PBT报销的批准。英国正在进行一项名为PARABLE的临床试验（ISRCTN14220944），该研究将接受放疗的特定乳腺癌患者随机分配到光子治疗或PBT，入组患者为被确定有不低于2%的辐射诱导晚期重大心脏事件的终生风险，或平均心脏剂量为不低于3Gy。在III期DBCG Skagen试验2（NCT04291378）中，对早期乳腺癌患者，如果使用基于光子的治疗计划后平均心脏剂量将≥4Gy和/或同侧肺V17/20Gy≥37%，那么这些患者将入组并被随机分配到PBT或光子治疗组中。这些研究的结果将提供基线标准，有助于未来制定更统一的PBT使用人群评估标准，并有助于识别可能从这种治疗方式中获得有意义临床益处的患者。 大多数参与调查的中心在2015年之后开始治疗患者，当时大多数中心已经配备了现代的笔形束扫描质子治疗技术，这也体现在参与调查的机构中近90%报告了该技术的可用性。大多数乳腺癌患者也接受了这种技术的治疗。同样，CT图像引导作为标准技术被纳入到较新的质子中心，并且确实影响了临床医师使用PBT进行乳腺癌放疗的意愿。对于涉及较大面积的乳腺照射，分次间软组织和位置变化对治疗计划的影响更为显著，这增加了治疗摆位误差和组织变化的可能，从而导致治疗计划不够鲁棒性。确保准确的治疗实施可最小化必要的摆位误差范围，并最大化PBT对正常组织的保护潜力。随着越来越多的中心能够稳定地提供先进的PBT技术，高质量的治疗实施以及治疗复杂乳腺癌计划将成为可能。进一步推广PBT用于乳腺癌治疗的主要前提是充足的设备使用时间和保险覆盖，这些问题将随着全球新PBT中心的建设和持续的证据生成而得到缓解。 本研究的局限性在于并非所有中心都作出了回应，这是由于采用的是自愿参与的调查方式。在PBT的适应证、技术以及应用程度，在作出回应的中心与未作出回应的中心之间有可能存在差异，这或许会对研究结果的普遍适用性产生一定影响。然而，35.4%的回应率与在线调查的平均回应率是一致的。并且，我们从北美、欧洲和亚洲地区都得到了积极的参与，19个拥有质子束治疗的国家中，至少有11个国家的一个中心作出了回应。对于调查中的若干问题，有不少“不适用”（NA）的回答，这主要归因于：1）无法获取所提及的技术，或2）在所提及的治疗方式方面缺乏经验。这反映出目前全球质子束治疗技术的可用性与应用情况处于不断发展变化之中，呈现出多样化的特点，也凸显了建立乳腺癌质子束治疗现状的基准数据的重要性，以便未来能够开展进一步的研究。 四、研究结论 随着接受质子治疗的乳腺癌患者数量在全球范围内不断增加，患者选择和PBT技术应用方面存在显著的异质性。通过首次对国际上PBT用于乳腺癌治疗的实践模式进行调查，我们得以确定当前全球PBT在这一患者群体中的应用现状基准。后续的调查将随着更多数据和经验的积累，为了解PBT在乳腺癌治疗中实践模式的演变提供见解。（质子中国 编译报道） 校审专家：上海泰和诚肿瘤医院/上海美中嘉和肿瘤门诊部 余湛博士 相关链接 大分割在质子治疗中的应用（五）：大分割质子治疗在颅内肿瘤、乳腺癌等其他癌症中的应用 |
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