Brugada综合征

1992年，Brugada等在8例其他方面健康的心脏性猝死病例中，发现了“在V1－3导联右束支传导阻滞(RBBB)和持续性ST段抬高”的心电图特点。基于此，他们概括了新的、后被称为Brugada综合征的“独特的临床和心电图综合征”。


　　据估计，在一些国家的所有特发性心室颤动(VF)病例中，与种心电图特征相联系的VF高达40％～60％。现已明确，“心脏组织顽固的复极离散或传导系统和心室肌极度的各相异性传导倾向”是Brugada综合征的病理生理基础。


　　Brugada综合征有以下特征：①一种特异的右胸导联ST段抬高常常同时伴有RBBB；②心脏结构正常；③威胁生命的VF/室性心动过速(VT)反复发作倾向；④改变自主神经的张力和应用抗心律失常药物可以调整ST段抬高的幅度；⑤心电图表现可以暂时正常化，导致诊断困难。

心室颤动(室颤)在美国每年引起30万～35万人突然死亡(心脏性猝死)［1，2］，其中大约5%～12%的病例无器质性心脏病［3，4］，称做特发性室颤(IVF)。有人认为IVF是由于功能性异常导致的非器质性心室激动异常，即多形室性心动过速(室速)或室颤。其中包括特发性长QT综合征(LQTS)，儿茶酚胺介导的多形室速，短配对间期依赖性室颤和最近引人注目的Brugada综合征［5］。本文就Brugada综合征进行综述。


　　一、Brugada综合征流行病学


　　Brugada综合征于1992年由西班牙Brugada两兄弟首先报道［6］，临床上有多形室速或室颤发作，心电图表现为正常QT间期，右束支阻滞(RBBB)和右胸前导联(V1～V3)ST段持续性抬高，经心脏超声，心室造影甚至右室心肌活检检查，心脏无异常改变。Brugada将此种临床表现定义为特发性室颤的特殊类型——Brugada综合征。对Brugada综合征的准确发病率尚不清楚，根据目前比利时和西班牙的临床资料提示，Brugada综合征占IVF中的40%～60%［7］。虽然从流行病学观点，些IVF数量很少，算不上重要问题，但实际上院外特发性室颤患者仅有3%的存活者；对IVF的存活者，IVF的复发率高达25%～30%［8，9］。IVF造成的心脏性猝死，对人和家庭来说是非常重要的，因他们是年轻的健康者。对其治疗和预防，需要了解IVF的机制，近几年在这方面的进展已给人们带来了令人振奋的希望。


　　虽然Brugada两兄弟于1992年确定了此类患者的临床特点，但在此之前，早已有相应的临床报道，尤其是在东南亚。1976到1977年，美国疾病控制预防中心(CDC)观察到，在越南战争结束时，大批移民到美国的老挝、柬埔寨难民中的年轻男性，存在不寻常的高死亡率，CDC将此定义为存在于东南亚人的难以解释的猝死综合征(suddden unexplained death syndrome,SUDS)［10］。1981～1982年，死亡率上升至高峰，达25/10万。他们平均年龄为32岁(16～63岁)，大多为男性，68%的死亡者来自老挝，18%来自柬埔寨，13%来自越南。虽然1977年CDC才注意到这种综合征，但在亚洲已发现多年。在菲律宾叫做“Bargungut”，在日本叫做“Pokkuki”，泰国叫做“Laitai”，所有这些名词的意思为“夜间睡眠中的死亡”，绝大多数发生在年轻人。在地理位置分布上，泰国、老挝、柬埔寨、越南和菲律宾是流行发病区。此综合征在泰国最普遍，在泰国东北部，年死亡率在40/10万［10，11］，为该地区年轻人第二位死亡原因，仅次于第一位的交通事故。在该地区70年前就已有类似于老挝移民至美国的猝死表现的患者。最近在中国人群中陆续也有相似报道［12，13］。


　　二、Brugada综合征临床表现


　　CDC的资料回顾分析了121例患者［10］，发现与冠状动脉硬化性心脏病相关的猝死不同，这种SUDS大多数发生在10 Pm至8 Am之间，即在夜间睡眠期间，死亡者临床表现为在夜间，开始于睡眠中痛苦的呼吸，伴有呻吟、喘息的缓慢困难呼吸，有时表现为心脏病突然发作或晕厥，发作时心电图监测显示几乎均为室颤。病理报告未发现冠状动脉病变，无右室发育不良，大多数患者发现有轻度左室肥厚。


　　Nademanee［10］报道一组在泰国13例SUDS幸存者和9例可能SUDS患者幸存者。2例SUDS者是直系亲属，心脏骤停显示有高危险的复发，所有心脏检查，包括心脏超声，心电图运动负荷试验(30%～40%的患者进行了这项检查)，核磁共振检查，信号平均心电图，右室造影心导管检查等，无心室肥厚的证据。运动试验中QT无变化，其它检查正常，但常规心电图不正常，显示RBBB伴有明显右侧胸前导联ST段抬高。信号平均心电图异常。电生理检查中用一个或两个期前刺激很容易诱发室颤。异常心电图呈动态变化，时有时无。


　　Brugada等［6］早期报道8例相似患者，心电图呈现持续性RBBB伴右侧胸前导联ST段抬高，临床上均有心脏骤停发作，故早期Brugada综合征的定义具有上述特征。后来该组患者增加至63例［8，14］，第一次心律失常发生的平均年龄35～41岁(范围为2～77岁)，在63例患者中22例患者无症状，患者多于常规体检或家族调查中发现，其余41例患者中9例表现为不明原因的晕厥，32例为心脏骤停，经心肺复苏存活。


　　所有患者的临床检查和实验室检查均未发现异常，发生心脏骤停时无药物或电解质紊乱影响，心脏超声未发现异常。所有有症状患者行左室造影和冠状动脉造影，显示正常，无右室异常发现，其中23例患者行核磁共振检查，16例患者行心肌活检检查，均未发现异常。24例患者行麦角新碱试验，未发现冠状动脉痉挛。


　　在所有患者均记录到典型RBBB伴V1～V3导联ST段抬高的心电图表现，ST段抬高有两种形态，一种为下斜型抬高(图1)，一种为鞍型抬高(图2)，PR、QT、QTc均在正常范围内，14例存活者随访期间心电图一过性变成正常，后来再次变为不正常。有症状患者在心脏骤停复苏后每2个月随访1次。随访时心电图发现，2个月至3年期间，心电图可变为正常，持续2～4个月。心电图变化与心率和电极位置无关。6例患者心电图正常时，使用静脉滴注缓脉灵(ajmaline,1 mg*kg-1)或普鲁卡因胺(10 mg*kg-1)，心电图均变为以前的异常心电图。63例患者中，46例行电生理检查，其中37例(80%)诱发出室颤和非持续性多形室速(持续时间大于10 s，7例)。有症状组诱发率(25/32，78%)与无症状组诱发率(12/14，86%)相似(P=NS)。


　　Brugada等［6，8，14］对63例Brugada综合征患者，随访34±32个月，41例曾经发生过至少一次心脏聚停或晕厥的有症状患者，14例(34%)的患者出现心律失常事件，无症状的22例患者，随访27±32个月，6例(27%)患者发生心律失常事件(P=NS)。该组患者中35例(绝大多数为有症状患者)植入ICD，15例接受药物治疗(β受体阻滞剂和/或胺碘酮)，13例未接受任何治疗。心律失常事件的发生在3组相似，分别为31%，33%和31%(P=NS)，在植入ICD治疗组随访中无死亡，药物治疗组4例(26%)患者发生心脏性猝死，未治疗组4例(31%)患者发生心脏性猝死。随访中有心律失常事件发生组(20例)和无心律失常事件发生组(43例)相比较，无论从性别、年龄、接受ICD、药物治疗或不接受治疗，电生理检查中诱发心律失常，无症状患者所占比例，猝死存活者所占比例，是否有猝死家族史等，均无统计学意义。所有存活者在随访中未发现有左室和右室心肌病体征。


　　1989年，Martini等［15］报道6例无明显器质性心脏病的室颤患者，其中3例患者伴有RBBB和V1～V3导联ST段抬高，6例患者中5例发现有右室心肌病证据。最近Carrado等［16］报道16例心电图有此种变化，患者伴有右室发育不良，脂肪化，4例患者心脏超声显示右室不正常，清楚显示了家族性右室心肌病可以产生与Brugada综合征相似的心电图改变。最近，还有人报道［17］35岁以下248例心脏性猝死患者分析，192例存在心脏性猝死的病理基础，其中78例心电图对诊断有用。在19例存活者中，发现有RBBB或有右侧胸前导联ST段抬高或两者同时存在。8例患者ST段抬高呈持续性，全部有右室心肌病，在3例右室心肌病和1例家族性右室传导阻滞心肌病显示同时存在RBBB和右侧胸前导联ST段持续抬高。目前尚不清楚这两种现象是一种疾病的不同时期表现还是两种不同的类型。


　　三、Brugada综合征心电图表现和心律失常机制


　　Brugada 综合征ST段抬高的机制和室速/室颤的起源尚不清楚。最近的研究，对Brugada综合征的特点有了多的了解，尤其是Matsuo等［18］报道1例Brugada综合征患者在室颤发作前、后的12导联心电图上可观察到大J波和ST段逐渐抬高，且ST段抬高的程度和发作前RR间期有密切关系，因而认为这些心电图表现支持Brugada综合征患者ST段抬高和室颤与右室心外膜一过性显著外向电流(Ito)有关的假设。


　　动作电位形成过程中，一过性外向电流(Ito)产生动作电位1相，反映为动作电位尖峰和平台之间的切迹。在许多动物及人均观察到心外膜一过性外向电流(Ito)较心内膜显著，且右室较左室明显。在心室激动时心外膜显著的动作电位切迹引起心肌不同部位之间的电位差，反映在心电图上呈J波和J点的升高［19］。动物实验发现在不同的情况下(Na+通道阻滞和缺血)，显著的Ito介导的切迹易使右室心外膜出现全或无的复极，在心外膜动作电位切迹加重之前常出现动作电位平台的缺如，引起异常大的J波，以及ST段的抬高［20，21］，与Brugada综合征心电图表现相一致。这种心外膜动作电位平台消失，导致动作电位明显缩短(40%～70%)，但在心肌其它部位平台仍存在，引起复极的明显离散。在平台消失和平台存在的心肌之间存在明显的电位差，动作电位平台从仍然持续存在平台的部位向平台消失的部位传播，引起局部的再兴奋，这被称做2相折返。它可以产生非常早的期前收缩，并可引起折返性心动过速或室颤，这时的快速心律失常常表现为多形性［19］。这些说明右室心外膜动作电位平台缩短是ST段抬高的基础，2相折返为Brugada综合征患者室速和室颤发作的发生机制或触发因素［11］。


　　在离体组织标本观察到，Na+通道阻滞剂氟卡胺可促使犬右室动作电位平台消失，引起ST段抬高和2相折返，使动作电位1相开始时电压变负［20］。


　　四、自主神经系统和抗心律失常药物的作用


　　Miyazaki等［22］最近报道自主神经和抗心律失常药物对Brugada综合征患者ST段影响。他们对4例Brugada综合征患者使用交感兴奋剂和阻滞剂以及抗心律失常药物进行了研究，发现IA类抗心律失常药物(普鲁卡因胺、缓脉灵)，α受体激动剂［去甲肾上腺素、美速胺(methoxamine)］，M受体激动剂(新斯的明、乙酰胆碱)和β受体阻滞剂可增加ST段的抬高，而β受体兴奋剂(异丙肾上腺素)和α受体阻滞剂(酚妥拉明)可使ST段下降，IB类药物无明显影响。Miyazaki等认为这种自主神经和抗心律失常药物对心外膜细胞动物电位的尖峰和平台形态产生影响，从而导致ST段的变化。这些变化是在上述药物影响了Ito和/或内向钙电流(ICa)而产生的。有趣的是Chinushi等［23］发现双异丙吡胺也可使ST段抬高加重，但却使心律失常不易诱发，提示有抗心律失常作用，似乎不能通过对心电图的影响来评价对心律失常的影响。


　　五、Brugada综合征基因和分子生物学基础


　　最近，Chen等［7］报道了与Brugada综合征有关的第一个基因。它与心脏Na+通道基因突变有关，在已知LQTS 3型SCN 5A基因的位置上，基因缺陷引起Na+通道恢复加速(误义突变)或Na+通道功能丧失(插入或缺失突变)。另一些Brugada综合征与SCN 5A基因无关，提示这种疾病与LQTS相似，具有基因多态性。


　　虽然Brugada综合征基因突变在SCN5A，但它不同于伴有LQTS的SCN5A突变。在R/W+T/W通道没有观察到持续的抗失活电流，这说明IVF伴有RBBB和ST段抬高是由一个不同于以延长QT间期为特征的心脏复极异常和特殊室性心律失常—尖端扭转性室速的基因缺陷所引起的。


　　通过对K005号IVF患者家族的基因分析，发现该家族中所有受累个体在一条染色体上携带两个替代子(T1620M，R1232W)，但另一条染色体上则不存在这种突变，提示该家系IVF的遗传方式为常染色体显性遗传。在这些患者的心肌组织，同时存在正常和突变的Na+通道，Na+通道电流抑制引起动作电位平台失去均质性，将导致不应期的离散［20，21］，形成致心律失常(折返性心律失常)的基质，在此基础上引起2相折返，产生期前收缩，并可引起室速或室颤。


　　初步的基因分析研究还发现，在IVF患者确定有两种类型的SCN5A基因突变，一些患者的基因突变导致SCN5A功能改变，而另一些患者的基因改变引起功能丧失。目前尚不清楚对Na+通道功能产生不同影响的两种突变怎样导致相同的IVF综合征，两种类型基因突变在正常心脏引起折返的结果，心电图ST段抬高伴RBBB也表现不一致。在心电图表现上，K005家族ST段抬高呈J点抬高［19］；K007家族ST段抬高呈完全性抬高。这些心电图类型不同是否由于特殊突变或另一些修饰因素的影响，尚不清楚，需进一步分析更多的IVF家族表型和基因型之间的关系。


　　目前推测，除SCN5A外，还可能存在有其它基因突变，导致动作电位早期Ito活性增加或ICa活性降低，从而引起这种特异的心电图改变和心律失常发生［11］。


　　简而言之，任何基因缺陷或药物干预使心外膜动作电位1相结束时平衡电流改变，即促进外流或减少内流均可引起Brugada综合征的心电图表现。由于显著Ito电流的出现是关健，减少这种电流似乎是药物治疗的直接方法。在动物实验，Ito抑制剂包括4-氨基吡啶和奎尼丁可影响动作电位平台的恢复，因此可恢复电特性的均质性，终止所有心律失常。因此，IA类药物(普鲁卡因胺，缓脉灵)阻滞INa，但不影响Ito电流，可重现Brugada综合征心电图特征；而同时阻滞INa和Ito的药物，如奎尼丁，可改善Brugada综合征心电图特征。特殊的选择性阻滞Ito药物可能是理想的，但现在还未用在临床。强的Na+通道阻滞剂(Ic类氟卡胺)可促发室颤和使Brugada综合征心电图特征变得明显［11］。


　　综上所述，Brugada综合征具有典型的心电图改变，即右束支阻滞伴右侧胸前导联(V1～V3)ST段特征性抬高。在整个病程中，心电图可一过性正常，临床上存在心脏性猝死的高危险，尚无药物可以明确预防猝死的发生，ICD是目前唯一有效的治疗方法。其发生机制可能与一过性显著外向电流(Ito)或内向钙电流(ICa)减少以及Na+电流(INa)恢复加速等有关。分子生物学研究认为，Brugada综合征存在基因的多态性，但目前仅发现了一个与钠通道SCN5A突变有关的基因。



　　Brugada综合征和RBBB


　　RBBB在Brugada综合征中的作用一直存在某些争论。按定义，病人的心电图异常表现为RBBB伴右胸导联的ST段抬高(V1－3≥0.1mV)。然而，数Brugada综合征病例在左胸导联上并不存在典型加宽的S波，这提示大多数该综合征病人并不存在真正的RBBB。右胸导联早期陡峭抬高的ST段(J波)使心电图表现酷似RBBB。在RBBB和心脏性猝死之间，似乎没有必然的联系。ST段抬高幅度的变化与心律失常的发生是否有关尚不清楚。


　　Brugada综合征和早期复极综合征(ERS)


　　尽管都以特发性ST段抬高为特征，但ERS一般与心律失常无关。通过位置和图形可以鉴别ERS与Brugada综合征的ST段抬高。ERS的ST段抬高通常发生在V2到V4导联，且弓背向下、J点顿挫和T波直立；而Brugada综合征的ST段抬高仅限于右胸导联，且呈缓慢向下，T波倒置。在电生理方面，ERS和Brugada综合征具有某些共同的药理和神经调制机制。如同Brugada综合征一样，异丙肾上腺素可以减低甚至消除ERS的ST段抬高，而普萘洛尔则增加ST段抬高的幅度。


　　Brugada综合征和预料不到的猝死综合征(SUDS)


　　Brugada综合征和SUDS之间的强烈联系已被确认。年轻人在睡眠时发生未预料的猝死在日本和东南亚常见。SUDS的特征为：①发病者为较年轻的正常健康男性；②死亡常发生于夜间睡眠时；③尸检结果未见异常。


　　Aihara等首先报道了夜间或凌晨发生致死性VF/VT病例的右胸导联ST段抬高。Nademanee等发现，大多数泰国的SUDS病例也存在这一心电图现象。尽管心电图、冠状动脉造影、心室造影、磁共振均未发现器质性病变，但电生理检查可发现晚电位阳性和可诱发多形性VF/VT。而且，运动可使心电图正常化，提示交感神经系统在这一心电图现象的调节中具有重要作用。


　　Brugada综合征和致心律失常性右室发育不良(ARVD)


　　关于Brugada综合征的原发缺陷性质，究竟是心内的还是心外的、是结构还是功能的一直存在很大争议。有的学者认为，Brugada综合征可能是一种功能性的心电活动异常；或右室发育不良和(或)心肌病的亚临床表现。


　　有学者报道，他们发现的Brugada综合征病例与ARVD一样，其扩张的右室有明显的心肌萎缩和脂肪组织或纤维脂肪浸润，并常累及到传导组织。而另一些学者则认为，没有结构缺陷。Brugada综合征是否是ARVD的不典型或早期的临床表现尚存很大争议。


　　有人基于心电重构导致房颤、心肌冬眠导致心室重构的现象，推测Brugada综合征早期为原发的心电疾病，进而发展为结构异常，是合乎逻辑的。


　　诊断和当前处理策略


　　Brugada综合征的发病年龄在4～70岁间，平均为35～40岁。其所有的临床表现都归结为威胁生命的VF/VT及其并发症的发作。暂时正常化的心电图表现并不能降低病人的危险，也不能降低治疗的需要。药物治疗不能有效地防止心律失常事件，置入可置入式心脏除颤器是防止猝死的唯一有效方法。在某些病人，猝死是其首发和唯一的临床事件。因此，诊断和预防威胁生命的室性快速性心律失常及其并发症是治疗的主要目标。


　　我们认为，Brugada综合征的诊断标准应该符合：①V1、V2、V3导联的ST段抬高≥0.1mV；②无器质性心脏病的客观检查证据；③自发的或药物(钠通道阻滞剂或自主神经调节药物)影响下的ST段的动态改变特性；④有恶性心律失常发生的家族史；⑤排除可以引起V1、V2、V3导联的ST段抬高的如心肌缺血、电解质或代谢紊乱等其他临床情况。


　　展望


　　目前对Brugada综合征和其他特发性VF/VT综合征还所知甚少。将来的研究方向应该集中在对病人的家系进行进一步的基因连锁分析，以期从分子生物学角度发现全部的致病基因，从电生理的角度揭示该综合征离子通道异常的本质，并开发、评价特异性离子通道阻断剂和其他药物的作用。Brugada P.Brugada J于1992年报告8例发生多形性心动过速或心室颤动事件的病人［1］，经临床检查、超声心动图、心血管造影以及心肌活检均未发现器质性心脏病的证据，平时心电图Q-T间期正常，但有右束支阻滞和右胸导联（V1～V3）ST段抬高等改变。现有学者又发现室性期前收缩时V1～V3导联呈马鞍型，ST段抬高的程度与心源性晕厥发作，亦是支持Brugada综合征诊断的有力佐证，ST段抬高越明显可能预示濒临晕厥发作，后来世界各大洲相继均有报道，但分布以亚洲特别是东南亚多见。此病发病相对较轻。平时心绞痛、胸闷、呼吸困难等症状，发病时主要表现为晕厥或猝死。多在夜间睡眠中发生，故有意外夜间猝死综合征之称。
        
　　Chen等报道与其有关的第一基因，即与心脏钠通道基因突变有关［2］，基因缺陷引起钠通道恢复加速（误义突变）或钠通道功能丧失（插入或丧失突变）提示其具有基因多态性心内结构正常，心电图以右束支传导阻滞伴V1～V3窦性心律及室性期前收缩ST段抬高为特征［3］，有多形性室性心动过速及心室颤动发作。符合Brugada综合征的诊断标准，近年来的研究显示，仅右心室心外膜失去动作电位平台期，而心内膜动作电位平台仍然存在，导致动作电位明显缩短（40%～70%），并引起心肌复极的明显离散，在平台消失和平台存在的心肌之间产生明显的电位差，动作电位从平台存在的部位向消失的部位传播，引起局部的再兴奋，称为2向折返，可致非常早的室性早搏，并引起折返的室性心动过速或心室颤动。Ito介导的相复极右室较左室，右心室壁薄，故心外膜动作电位对心电图的影响较左心室更明显，因此心电图主要表现在反映右心室流出道的V1～V3导联。当右心室心外膜局部心肌细胞动作电位大，切迹或平台消失或减少时，则与其相邻心肌细胞形成明显电位差，可促成二相折返，发生室速和室颤，而外向Ito电流的改变推测可能是离子通道基因异常或发生变异所致，故有认为Brugada综合征是一种“电疾病”，甚至有人认为是右心室心肌病的表现。对幸存者行MRI心肌活检，对猝死者进行尸检，均未发现器质性改变、心内结构均正常。
        
　　临床心电图特点：  V1导联QRS波呈右束支阻滞图形，V1～V3 ST段持续抬高，状似马鞍或弓背型［4］。种心电图具有以下特点：（1）可呈间歇性；（2）可有动态变化；（3）ST段V1～V3抬高，与心动周期长短有关，长周期的心搏抬高明显，而短周期的心搏抬高减轻；（4）有关资料报道室性期前收缩时V1～V3的ST段呈马鞍型抬高也能间接诊断Brugada综合征；（5）静注普鲁卡因酰胺或缓脉灵、阿义马林可使已经正常的心电图重显右束支阻滞及ST V1～V3抬高。
  
　　总之，近年已确定Brugada综合征是常染色体显性遗传形式的基因决定的病症［5］。ICD是唯一有效的治疗方法，尚无药物可以明确预防猝死的发生。Brugada综合征发生机制可能与一过性显著的外向电流（Ito)增加或内向钙电流（ICa)减少以及钠离子电流（INa）减弱有关。分子遗传研究认为，Brugada综合征是由编码心脏Na+通道的基因突变所致，“基因特异性治疗”将成为Brugada综合征治疗研究热点之一。