慢性乙型病毒性肝炎(Chronic Viral Hepatitis B,CH-B)是一种严重危害人类健康的常见病,慢性乙肝的防治是一个全球性公共卫生问题,已引起世界各国的关注。我国是病毒性肝炎的高发区,平均年发病率为120-140/10万。其中尤以乙型肝炎(HB)为突出。我国乙型肝炎病毒(HBV)感染率高达57.63%,即全国至少有6亿人感染过HBV。HBsAg阳性率9.75%,约有1.2 亿人,占全球的1/3;其中约1/4将发展为慢性肝病,部分患者可发展为肝硬化,甚至演变为肝癌。目前有现症慢性乙肝患者2000多万人。每年有23.7万人死于乙型肝炎相关的疾病,其中有15.6万人死于肝癌。乙型肝炎不仅严重危害我国人民的健康,而且还为国家带来严重的社会经济负担。慢性乙肝的治疗时间长,医疗费用较高,再加不恰当的滥用药物,更加重了额外的经济负担。我国每年用于治疗慢性肝炎、肝硬化、肝癌的直接医疗耗费约300亿元人民币。因此,加强病毒性肝炎的预防;探求慢性肝炎的有效治疗方法,是当前亟待解决的重大课题。 慢性乙型肝炎的治疗包括:1.抗病毒治疗;2.免疫调节治疗;3. 中医药治疗; 4.“保肝”药物对症治疗;5.基因治疗;6.心理治疗及基础治疗。 一、治疗措施和药物介绍 1、一般措施 基础治疗是最基本的治疗,许多急性乙肝和轻型的慢性乙型肝炎病人,可经休息、营养而病情缓解。首先应给予合理饮食,营养支持,禁忌烟酒。生活工作中应劳逸结合,适当休息,避免过劳。但在急性乙肝早期肝酶明显升高或者慢性肝病病变明显活动时,均应卧床休息。慢性乙肝病人或慢性乙肝病毒携带者常有种种心理负担,医生应作耐心的解释,帮助病人解除心理负担,尤为重要。病人也应该树立准确的观点,慢性乙型肝炎并非不治之症,定期随访和经过恰当的治疗可以防止病情发展甚至治愈疾病。 2、“保肝”药物 辅助和对症药物的治疗俗称“保肝”治疗。目前辅助药物众多,商品名称更多,按其作用类型可区分为几大类,有些药物可能同时有多方面的作用。包括:护肝药物有肌苷、益肝灵(水飞蓟素)、VitB、VitC等;缓解炎症药物有复方甘草甜素、甘力欣、强力新(强力宁)等;降酶药物有联苯双酯、五味子、垂盆草等;退黄药物有门冬氨酸钾镁、腺甘蛋氨酸、苯巴比妥等;中草药有山豆根(肝炎灵)、苦参素等;抗纤维化药物有干扰素、秋水仙碱等。 但是,理论上有某种“护肝”作用的药物,经吸收代谢后在体内未必有同样作用;且体内代谢过程极其复杂,加强或者抑制其中一个环节,亦难以预知其最终结果。目前尚不存在特别有效的“护肝”药物。 我国有源于中药的多种降酶药物,肝炎的降酶治疗是我国医生的特长。一般而言,血清转氨酶降低即是肝脏炎症的缓解。然而,在临床上,有时血清转氨酶水平高低并不能评价肝内炎症活动程度的轻重,有时应用降酶药物使ALT复常,但肝组织炎症坏死仍很明显,从而失去了判断病情的尺度。 “保肝”治疗在急性肝炎、不适合抗病毒药物的慢性乙肝和不同基础疾病的肝功能衰竭病人,常是主要的治疗手段。但是对于慢性乙肝病人,肝脏炎症缓解后常常仍然存在病毒感染,因此“护肝”治疗只是阶段性的处理,而关键在于清除病毒。 3、免疫调节药物 许多临床现象表明:慢性乙肝的发展和后果,主要取决于宿主的免疫应答,故应用一些免疫调节药物,可能阻止或改变疾病的发展。免疫调节药物包括:免疫增强剂如左旋咪唑、胸腺肽α等;免疫抑制剂如糖皮质激素、秋水仙碱等;重组细胞因子如白细胞介素-2、白细胞介素-12、粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等;其他如转移因子、特异性免疫核糖核酸、乙肝免疫球蛋白等。免疫调节药物须在医生的指导下使用。 4、抗病毒药物 目前认为,乙肝病毒的持续感染是造成乙肝慢性化的主要原因,且可导致病情发展、恶化至肝硬化、HBV相关性肝细胞癌。因此,抗病毒治疗是慢性乙肝治疗的关键。 目前尚无一种能迅速、直接清除乙肝病毒的药物。目前最好的抗病毒药物的疗效也仅能达到50%左右。国内外医学界所公认的治疗慢性乙肝有确切疗效的抗病毒药物主要有两大类:α干扰素和核苷类似物。α干扰素如赛若金(重组人干扰素α1b)、进口及国产干扰素α2b、α2a、组合干扰素、长效干扰素等。核苷类似物如Lamivudine、泛昔洛韦等。 下面重点介绍抗病毒治疗。 二、抗病毒治疗 HBV复制周期:HBV感染肝细胞后,不完整的双链DNA进一步形成完整的双链DNA;进入肝细胞核,形成超螺旋共价闭合环状DNA(cccDNA)。cccDNA极为稳定,是病毒DNA的来源,并促使病毒蛋白质合成。以cccDNA为模板产生全长mRNA,mRNA依赖DNA聚合酶复制成不完整的双链DNA。这种不完整的双链DNA可以在质网与抗原蛋白结合,形成新的有感染能力的成熟病毒颗粒释放入血;也可再进入肝细胞核形成cccDNA。如此周而复始。 病毒复制及抗病毒药物作用机理:病毒复制可分为吸附、穿入、脱壳使核酸暴露、转录为mRNA、转译成病毒复制酶、以原病毒核酸为模板,合成互补核酸链(cDNA或者RNA)、再以互补核酸为模板,复制子代核酸、然后装配成新的病毒、自感染细胞释放等阶段。抗病毒药物的作用机理就是通过阻断病毒复制过程中的某个环节,达到抑制病毒繁殖,控制病毒感染的发生和发展之目的。譬如,通过抑制病毒穿入或脱衣、抑制病毒DNA或RNA的合成、抑制病毒的DNA多聚酶或核酸还原酶或特异性胸苷激酶、阻止晚期mRNA和病毒蛋白的合成、诱生干扰素、激活巨噬细胞、促进机体非特异性和特异性防御功能等不同的途径,达到抗病毒的功效。 抗病毒治疗的疗效判定标准: 治疗结束时完全应答:即完成疗程时,血清ALT复常,HBeAg转阴/ HBeAg 转阳(血清转换),HBV-DNA转阴或伴HBsAg转阴。 随访1年持续应答:即治疗结束,停药随访1年仍达到完全应答标准,无复发。 无应答:末达上述完全应答及持续应答标准者 1、α干扰素(Interferon-α, IFN-α) α干扰素是被美国食品与药品管理署(FDA)最早批准的用于慢性乙肝抗病毒治疗的药物,迄今在临床上已经使用了20多年,它是国际公认的治疗慢性乙肝的有效抗病毒药物,并且被认可对慢性乙肝有明确的长期疗效。 α干扰素主要有四大生物学作用:抗病毒、抗细胞增殖、免疫调节和抗肝纤维化作用。 α干扰素作用机制: α干扰素的作用机制包括两条途径:直接抗病毒作用 和免疫调节作用。其直接抗病毒作用是抑制乙肝病毒的复制,主要作用靶位点是HBV DNA。因此,有效病例不仅抑制HBV DNA复制,同时还可以抑制病毒蛋白的表达,表现为HBV及HbeAg均可能转阴。另外α干扰素通过免疫调节机制,调节机体对乙肝病毒的免疫应答,以协助抗病毒效应。 α干扰素的临床疗效: α干扰素的临床疗效有:抑制病毒复制,促进病毒清除;减轻肝脏炎症及坏死,促进肝细胞修复;阻止或延缓发展为肝硬化;减少HBV相关性肝癌的发生率;改善患者的生活质量,延长生存期;缓解、减轻临床症状。 干扰素治疗慢性乙肝的剂量,国内采用300万单位至500万单位,每周三次或隔日一次,肌肉注射,疗程4~6个月。国外采用500万单位至1000万单位,每周三次,皮下注射,疗程4~6个月。持续应答疗效为25%~40%。 笔者在深圳应用干扰素α-1b(赛若金)3百万单位、5百万单位、10百万单位治疗146例慢性乙肝,每日一次,肌注,连用7~14天后改为隔日一次,疗程6个月。结果,持续应答率分别为27.9%、50.0%、51.6%。副反应比较,300万单位组与500万单位组相近,而1000万单位组明显多于前两组。经综合分析,我们推荐剂量为500万单位。 国内外文献报导,α干扰素具有明确的长期疗效,如使血清纤维化指标改善,肝脏组织学改善(G/S),肝细胞癌发生减少,存活率提高,生活质量改善等。 2、抗病毒治疗:核苷类似物 近十年来,对核苷类似物抗HBV作用进行了广泛研究。已经进入临床试验或者已投入临床使用的核苷类似物有两大类:一类是脱氧胞嘧啶核苷,如拉米夫定(Lamivudine);一类是无环鸟苷脱氧鸟嘌呤类似物,如泛昔洛韦。以Lamivudine为例,介绍核苷类似物在慢性乙肝治疗中的应用。 Lamivudine作用机制: Lamivudine在HBV感染细胞和正常细胞内代谢经磷酸化生成其磷酸盐,磷酸盐对HBV聚合酶及逆转录酶具有抑制作用,从而抑制病毒复制循环中的逆转录过程,同时又可与胞苷酸(LTP)竞争性掺入HBV DNA链中,终止DNA链的延伸,阻断病毒DNA的合成。但是Lamivudine不能抑制及清除肝细胞内病毒的超螺旋结构cccDNA,因此停药后可能病毒再度复制,故需长期服用,以取得持久效果。此外,Lamivudine阻止病毒旦白的表达作用弱,所以HBeAg转阴率低。
慢性乙型病毒性肝炎治疗目标及进展
时间: 2008-12-24 15:51:00 作者:王庆民教授
王庆民教授
目前被推荐用于治疗慢乙肝的抗病毒药物与免疫调节药物主要是核苷类(拉米夫定、阿地福韦等)、干扰素及胸腺素,近几年来临床应用结果表明,拉米夫定和干扰素在实现HBe系统的血清转换,即HBeAg转阴并HBeAb转阳,HBV-DNA转阴,减轻、消除肝脏炎症和肝细胞损害,使肝功能等项指标恢复正常,减轻、化解肝纤维化,延缓肝硬化进展及肝细胞肝癌发生等方面确有一定疗效,如据有关统计,拉米夫定适应症者用药1年后,在HBe系统的血清转换、,HBV-DNA转阴并ALT保持正常等方面,疗效为60-70%。因此,可以说目前应用的抗病毒药物在一定程度上达到了慢乙肝的治疗目标。胸腺素一般认为应配合抗病毒药物应用,单独应用较少,有报道该药在改善免疫功能、抑制病毒方面有一定作用,其确切疗效尚待进一步观察证实。在近几年应用拉米夫定、干扰素抗病毒治疗工作中也发生了一些较为棘手的问题,如拉米夫定治疗随着疗程的延长,HBe系统的血清转换率、HBV-DNA转阴率得以提高,但YMDD变异发生率也升高了;还有极少数患者在治疗过程中出现病情加重而又难以查明原因,患者及其家属往往把这归咎于应用拉米夫定不当;应用干扰素治疗所产生的副作用较为多见,少数患者常出现严重的不良反应;再有拉米夫定、干扰素的疗效总的来说仍不理想,并且两药停用后不少患者又出现病毒的复制;以上这些问题不可避免的限制、削弱了拉米夫定、干扰素的抗病毒作用的进一步发挥。面对以上问题,为了进一步实现抗病毒治疗的主要目标,国内外专家提出了很多建议,主要是完善拉米夫定、干扰素临床应用具体规定,包括适应症者的选择、病情及疗效的监测等,详见本文所附《慢性乙肝处理亚太共识更新版》所载“慢乙肝诊治十大建议”。与此同时,近年还研究开发了很多新药,有的已上市应用于临床(国外、我国香港地区),如核苷类阿地福韦,该药可用于治疗拉米夫定治疗所产生的变异株,临床治疗初步结果表明,疗效为30%;有的尚在临床试验阶段,如恩替卡韦,国内3期临床试验结果显示,未见到有变异株产生;由此我们看到慢乙肝治疗中抗病毒治疗的新前景。抗病毒药物的联合应用或抗病毒药联合免疫调节药也在近些年慢乙肝治疗中进行了尝试和应用,有的临床治疗观察结果显示提高了疗效,其确切效果尚待进一步深入研究。
近些年国内应用中医药治疗慢乙肝也取得不少进展,有很多中药经实验室研究显示及(或)临床治疗结果提示有抗病毒作用,如清热解毒、清热利湿类药草河车、山豆根、垂盆草、虎杖、板蓝根、大青叶、蒲公英、夏枯草、连翘、黄芩、白花蛇舌草等,补益类药如党参、黄芪、山药、茯苓、白术、桑寄生、何首乌、桑椹子、枸杞子、生地、当归、白芍、沙参等,活血类药如丹参、赤勺、红花、丹皮、郁金、紫参、鸡血藤等,以及其他类药如生大黄、熟大黄、山揸、五味子、肉桂、白英、木瓜、大蓟、苦味叶下株等;还有很多中药及其有效成分有护肝降酶、防治肝损伤作用,如柴胡、白芍、当归、茯苓、白术、五味子、甘草等,近几年来中药防治肝纤维化研究取得较大进展,用中药丹参、桃仁等药以及前些年报道的强肝软坚汤所进行的实验研究及临床观察表明肝纤维化是可以逆转的;以上研究进展和成果近些年已广泛应用于慢乙肝的中医临床治疗,以中医辨证论治为主、中西医结合治疗慢乙肝也获得了较好疗效。在实现慢乙肝治疗的主要目标、长期目标和短期目标的工作中,中医中药展现了其特有的优势,发挥了重大作用。
附 慢乙肝诊治十大建议
1、ALT水平一直正常的病人不应该进行抗病毒治疗,但需密切随访肝功能如ALT和检测肝细胞肝癌,每3—6个月随访一次。 2、在治疗前对有病毒血症,且ALT水平增高的病人在治疗前应进行肝脏活检以评估炎症坏死分级、明确纤维化分期及排除其他可能引起ALT增高的疾病。 3、对于血清HBV-DNA阳性和ALT≥2XULN的病人,应开始抗病毒治疗。 4、抗病毒治疗可选择干扰素或拉米夫定治疗。如果有肝功能失代偿者,建议使用拉夫米定。 5、在治疗期间,至少要每三个月监测一次ALT、HBeAg和/或HBV-DNA(定量法)。采用干扰素治疗时,必须监测不良反应。 6、在治疗结束后最初3个月,需每月监测一次ALT水平和HBV指标包括(HBV-DNA),以了解有无早期复发,以后每三个月,(对于肝硬化病人和HBeAg或HBV-DNA持续阳性的病人)或六个月(对于有治疗应答者)监测一次。对于无应答者,应进行进一步的监测以确定是否有延迟应答,并计划在治疗有指征时进行复治。 7、目前干扰素治疗的建议疗程是4-6个月,HBeAg(—)病人疗程宜延长为12个月。疗程结束后,应继续随访6-12个月。 8、对于采用拉米夫定治疗的HBeAg阳性病人,若相隔6个月的两次检查中均发现HBV-DNA消失且伴有HBeAg血清转换则可以考虑停药。 9、拉米夫定可用于肝功能接近失代偿或已有明确失代偿表现的病人。 10、对于有免疫抑制的病人,优先选择拉米夫定治疗,干扰素对器官移植病人往往是无效甚至是有害的。对于HBsAg阳性并在使用免疫抑制剂或是接受化疗的病人,需密切监测其是否有病毒反跳,并且必须在出现失代偿前及时开始拉米夫定治疗。 漫谈病毒性肝炎的中医治疗
时间: 2009-07-10 14:12:00 作者:徐慧媛 齐贺彬
病毒性肝炎是机体感染了肝炎病毒,引起以肝脏损害为主的全身性传染病。主要症状为食欲减退、恶心、乏力、胃脘部饱胀不适或右胁肋部(肝区)疼痛等。目前对该病的诊断不难,一旦出现临床症状,即进行肝功及病毒血清学检查,很快就可以确诊。其中大多数病人经过治疗2~4个月恢复健康;少数病程迁延超过6个月转为慢性;还有极少数病人病情重、发展快,属重症肝炎,预后不佳。从病原学角度病毒性肝炎可分为甲、乙、丙、丁、戊五型,简称甲肝、乙肝、丙肝、丁肝、戊肝。其中甲肝和戊肝大多都能治愈,很少转为慢性。而乙肝、丙肝和丁肝中的相当一部分病人可转为慢性肝炎,预后较差,并有可能逐渐发展肝为肝硬化及肝癌。由于目前对清除病毒尚无有效对策,因此对于病毒性肝炎的治疗,主要还是以防止病毒继续复制,提高机体本身的抗毒能力,减少对肝脏的病理损伤,终止肝脏炎症的发展为目的。
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