关键词： 附子 中药毒性瞑眩反应 辩证观
“是药三分毒”是对中药毒性的一种比较科学和客观的表述。“药”是治病的物质，“毒”是药物的属性之一，所以古人亦将药物称为“毒药”。附子历来被认为属大辛、大热、有毒之品，具有回阳救逆、补火助阳、散寒止痛之功效，然而中医药界对附子毒性问题的认识却一直存在争议。鉴于附子的卓著疗效以及对其应用不当又极易发生毒副作用，故恽铁樵云：“最有用而最难用者为附子”。笔者经过近年的系统研究，现将对附子毒性的进一步认识和体会介绍如下。
1.辩证认识附子毒性
凡是药物均有一定的药理活性，用之得当，可以调偏扶正，产生治疗作用；用之不当，则可产生一定的毒副反应，甚者有致命的危险。故在临证用药时，首先强调的不是药物的有毒或是无毒，而在于辨证是否准确，用药是否对证。“毒”并非都是有害无益的，恰当利用“毒”的某些特殊治疗作用，可以避免其毒性反应而成为治病的良药。对附子“药”与“毒”关系的论述，早在《淮南子》中即有记载：“天雄、乌喙最凶险，但良医能活人。”《医法圆通》亦谓:“病之当服，附子、大黄、砒霜，皆是至宝；病之不当服，参、芪、鹿茸、枸杞，都是砒霜”。笔者研究表明[1]，附子生品与炮制品对多种病证动物模型与对正常动物所表现出的综合毒性比较，前者毒性表现明显减轻，也在一定程度上说明了这一道理。另外，对于药物本身而言，毒性强弱与剂量大小密切相关。如剂量过大，即使被认为是无毒的药物，也可能导致毒性反应的发生；而根据规定剂量辨证运用时，即使是被视为大毒的药物也不致出现毒性反应。现代毒理学也认为“药物的任何作用对健康人和非适应症的人都是有毒性作用的；在这种情况下，药物具有毒物的性质。”而众所周知的有毒矿物性中药雄黄（砷制剂）在我国有效地用于治疗白血病，就是很好利用其毒性作用的例子。这表明治疗作用和毒性作用在一定条件下可相互转换，我们应当加强研究如何利用毒性作用并使其转化为治疗作用。不加限定地将某药视为有毒或无毒，并将其绝对化，既不符合客观实际，也有违科学。可见，药物的毒性具有普遍性，其“效”与“毒”是对立统一的两个方面，其中蕴含着朴素的唯物论和辩证法思想。对待附子毒性的正确态度应当是，充分重视附子毒性普通性，明确其具有毒物的性质和药物的双重属性；在具体用药时，合理采用各种措施消除或降低附子毒性反应，在充分保证用药安全的前提下追求最佳疗效。
2.重新审视附子毒性分级
由于各个历史时期对有毒、无毒概念的理解不同，以及各医家自身经验的差别，历代本草对中药有毒无毒的的记载及毒性分级较为笼统和混乱，迄今尚无统一标准。《神农本草经》首先提出中药有毒、无毒的概念，并将其作为三品分类标准，奠定了中药毒性理论的基础。至梁·陶弘景《本草经集注》有大毒、有毒、小毒的三级定量分级；直至唐·陈藏器《本草拾遗》和明.李时珍《本草纲目》有大毒、有毒、小毒和微毒的四级定量分级；现代[2]多依据药物毒性剧烈的程度及治疗量与中毒量接近的程度将有毒中草药分为极毒、大毒、有毒、小毒四级。就现有认识和研究水平而论，要将所有毒性中药进行毒力强弱的具体分级尚有一定难度。对附子毒性的分级，古今历代本草皆认为其“有大毒”或“有毒”。笔者根据《毒药本草》对中药毒性分级的标准[3]为参考，尝试重新客观审视黑顺片及白附片毒性分级。结果表明，黑顺片、白附片水煎液在灌胃给予模型动物最大耐受量的状态下，毒性反应仍较为轻微甚至无明显毒性反应，可以考虑将其毒性定位于“低毒”或“无毒”级别；而生附子在极低剂量范围内对多种病证动物模型均产生严重毒性反应并迅速死亡，尚值得进一步深入研究。由此可见，目前对于附子的毒性判定标准尚有待进一步细化和完善，须结合“具体问题具体分析”的指导原则，参考煎煮时间、炮制方法、体质状态等因素，充分考虑其生品与炮制品的毒性特点，重新科学、客观、系统地综合评判其毒性分级。同时也反映出以往对有毒中药性能和毒性的传统认识并不都是正确的，应该不断跟踪和吸纳现代对有毒中药亚急性和慢性毒性的认识、剂量与毒性相关性的确认等最新研究成果，不断发展、提高和完善对中药毒性的认识，为中医临床运用提供更为丰富、全面的毒性信息。
3.把握附子的“减毒存效”与“增效减毒”
因附子的化学成分含有多种有效成分和有毒成分，有些既是其有效成分又是有毒成分，而表现出既有药理作用又有毒性反应的双重性。如何尽量保存和充分利用附子有效成分以增强其药理作用，以及如何尽量去除和避免附子毒性成分发生毒性反应，亦即怎样把握附子的“减毒存效”与“增效减毒”的问题，成为当前需要重点研究的内容之一。笔者研究结果表明附子不经炮制、煎煮时间愈短、给药量愈大，则毒性愈大、药理活性愈强的规律，可见把握附子“毒”与“效”的辩证关系，加强对附子“减毒存效”与“增效减毒”的研究尤为重要。
其一，附子“减毒存效”的研究。长期以来，人们对于研究附子炮制“减毒”给予了充分重视，而忽略了“减毒”同时需“存效”的研究。唯恐附子中毒而一味强调解毒，以至于制之太过，药性全失，正如张景岳所云：“制之太过则但用附子之名耳，效与不效无以验也…令人只知附子之可畏，而不知太熟之无用也。”目前主要是通过煎煮、炮制等手段对附子“减毒存效”进行研究。而附子经较长时间煎煮后，其有毒成份被高温破坏，而有效成份往往也随之部分流失。可见，在研究如何通过炮制减毒、控制附子毒性成分的同时，对如何充分利用其有毒成分、保存其较高的疗效也应进行深入探索。朱祯禄等[4]对不同水解时间的4种附子液进行比较研究表明，随附子液水解时间的延长有毒成分含量降低，毒性随之减小；附子液的镇静、镇痛、抗炎等作用也随水解时间延长而作用强度逐渐减弱，甚至近乎消失，而有效成分总乌头碱含量不变。如有学者[5]进行了附子毒效关系的实验研究，比较附子与去毒附子的镇痛和常压耐缺氧作用，结果表明附子所含双酯型二萜生物碱，既是毒性性成也应是有效成分，提示附子的炮制不但要考虑减毒，更应重视存效。
其二，附子“增效减毒”的研究。中医临床主要是通过配伍来达到对有毒中药增效减毒和扩大治疗范围的目的。如张景岳在《本草正》指出：“附子之性急，得甘草而后缓；附子之性毒，得甘草而后解；附子之性走，得甘草而后益心脾；附子之性散，得甘草而调营卫。”目前研究附子配伍用药探索其“增效减毒”的规律较多，如孙敬昌等[6]研究结果表明，通过合理配伍，不仅可以降低附子的毒性和副作用，还可增强附子疗效，扩大其应用范围。可见，附子配伍后其原有药效作用明显增强，亦存在协同作用，体现了“相须、相使”的配伍关系。裴妙荣[7]用薄层扫描法观察到附子配伍甘草后其所含的3种有毒乌头碱含量随甘草量增加相应减少，并认为其配伍减毒的机制可能在于配伍使药物间起反应，使有毒成分降解。另外，还有研究表明，附子通过配伍除增强原有疗效，还可产生原来单味药物所不具有的新的疗效，如韩新民等[8]研究表明附子和甘草合用其强心升压作用优于单味药，并发现配伍后产生了单味药物所没有的药效。
4.重视附子“瞑眩反应”
古今中医临床实践表明，某些方药应用的最佳有效量已超过最低中毒量，但尚未达到致死量，服药后若不出现轻度的中毒反应则疗效不佳，亦即《尚书·说命》所谓“若药弗瞑眩，厥疾弗廖”。其意指病人服药后，若不产生昏眩糊涂等反应，则药物对顽证痼疾就很难奏效。临证实践表明某些患者在服药后病愈前，确有或多或少的瞑眩反应，且证候表现各异，发作程度不一，发作时间长短亦不尽相同，并易被疑为药物毒副作用而慌恐失措。笔者研究表明[1]，黑顺片、白附片水煎液在特定的超大剂量范围内给药后多种病证模型小鼠即出现眯眼、嗜睡，痛觉、触觉等刺激反应性降低，活动减少甚至后肢麻痹等类似临床“瞑眩反应”的症状，并且症状的出现与消退呈现出一定的时相性。这一现象在古今临床实践中均得到多方印证。如《金匮要略》载有服白术附子汤后，“一服觉身痹，半日许再服，三服都尽，其人如冒状”。也有医家认为瞑眩反应非附子、乌头类制剂的独特表现，其他如麻黄汤、小柴胡汤、半夏泻心汤等方药亦可出现“如冒状”、“如醉状”、“发烦”、“目瞑”、“蒸蒸而振”等药后表现。从预后机转来看，并非指病态，而是药中病所，病趋向愈的瞑眩反应[9]。至于瞑眩反应产生之机制较为复杂，可能与有毒中药治疗剂量与中毒剂量接近或交叉重叠有关。日本汤本求真氏则指出瞑眩反应发生的原因是在邪正相持过程中，正气突然“藉有力药剂之援助，奋然蹶起，而欲驱逐病毒作用之反照也”。 可见，瞑眩是在辨证无误、处方恰当的前提下，患者服药后不循常规而出现的一类特殊反应，往往在治疗过程中突然发生，且大多数在初始服药之后，而反应过后病痛迅速减轻向愈，是药中病所的佳兆。鉴于瞑眩反应发生早期尚无可靠的预知方法加以判断，其发生原因也有待于运用现代科学方法来阐明。故临证用药安全有效，必须正确对待附子的瞑眩反应。应在辨证论治的基础上结合“三因制宜”，提倡用药“以知为度”，注意避免盲目追求瞑眩反应，或将中毒反应误认为瞑眩反应，并应事先准备好中毒抢救措施，以杜绝严重事故发生。
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