心力衰竭的最新临床进展

    心力衰竭(Heart failure, HF)的发病率正逐年上升,已成为世界范围内的主要公共卫生问题。随着对心力衰竭的病理生理机制的研究深入, HF的治疗从短期的纠正血流动力学治疗措施转为长期的修复性策略,目的是改变衰竭心脏的生物学性质。人们正积极寻找和开发新的药物以及药物以外的的其它治疗,并试图通过临床试验加以验证。本文就近年国内外心力衰竭的临床进展在药物治疗方面和非药物治疗方面以及未来的心衰治疗方向进行综述。
    1　心力衰竭的流行病学情况
    心力衰竭(Heart failure, HF)是各种心血管疾病发展的最后阶段,已成为世界范围内的主要公共卫生问题。流行病学资料显示,心衰的患病率高、致残、死亡率高,医疗费用更高。心力衰竭发病率随年龄增长而增加。50 岁年龄段心力衰竭的患病率为1%, 80岁年龄段已升至10%;心力衰竭的年发病率在45 - 54岁人群中为0. 2% ,在85 - 94岁年龄段则飙升至4. 0%。近年来,随着人口老龄化的发展,心力衰竭的发病率呈指数式逐年增高。据2007 年ESC最新统计,在欧洲47个国家近10亿人口中,心衰患者约占总人口的5%。美国心衰患者约500万,每年新增病例超过50万。我国调查显示,如以出现临床症状的心衰统计,其患病率为1. 3% - 1. 8%;如以超声心动图指标计算,约3%左右,无症状性心衰约占总数的一半。曾住院治疗的心衰患者年均死亡率高达30% - 50%。仅有25%的男患者和38%的女患者生存率达5年。我国心衰患者的住院数量占同期心血管疾病的20%,但死亡数量却占40%。心衰的生存率甚至低于许多恶性肿瘤。我国现有心衰患者400万之多,每年医疗费用近100亿元,随着人口老龄化进程,其发病率和医疗耗资还将继续飙升。另外,药物和介入技术的飞速发展挽救了大量急性心肌梗死患者的生命,同时也使众多潜在的心力衰竭患者应运而生。心力衰竭病因复杂,是一种“异质性(Heterogeneous) ”疾病,是各种心血管疾病发展的终末阶段。疾病一旦发展到心力衰竭阶段,多种病因和病理生理机制交错在一起,给疾病的诊断和治疗增加了极大难度。
    2　药物治疗进展
    2. 1　β受体阻滞剂在心力衰竭治疗中地位提高　2007年底出台的最新版《中国慢性心衰治疗指南》再次将β受体阻滞剂列为I/A类用药,强调了其在心衰治疗中的重要地位。指南指出“迄今为止,已有20多项随机对照临床试验,逾2万例慢性心衰患者应用β受体阻滞剂治疗”,其中3个经典的慢性心力衰竭临床试验:MER IT - HF、CIB IS - 2、COPERN I2CUS等,均显示长期应用β受体阻滞剂治疗能改善临床情况和左室功能,降低死亡率和住院率。死亡率相对危险降低分别为34%、34% 和35%。上述试验均因死亡率显著下降而提前结束。β受体阻滞剂治疗心衰的独特之处就是能显著降低猝死率41% -44%。根据MER IT - HF亚组分析,在NYHA II -III级患者中猝死是心衰患者的主要死因; 分别占64%和59%。而NYHA IV 级患者中猝死亦占33%。因此,防止猝死极其重要,而β受体阻滞剂的这种作用,是其他任何心血管药物都不能与之比拟的。慢性心衰急性加重时,并非应用β受体阻滞剂的指征。但如由心肌缺血或心肌梗死诱发;患者有持续性胸痛且应用吗啡无效,或有进行性心肌缺血、心动过速,可予静脉注射美托洛尔,但需谨慎选择合适病例。
    2. 2　合用β受体阻滞剂不需要用至高剂量　新指南明确指出:患者在应用β受体阻滞剂—血管紧张素转换酶抑制剂(ACE I)前, ACEI并不需要用至高剂量,因为在β受体阻滞剂的临床试验中大多数患者并未用高剂量ACEI。应用低或中等剂量ACEI加β受体阻滞剂的患者较之增加ACE I剂量者,对改善症状和降低死亡的危险性更为有益。关于ACE I与β受体阻滞剂的应用顺序, 指南认为ACEI与β受体阻滞剂孰先孰后并不重要,关键是两药合用才能发挥最大益处。因而,在应用低或中等剂量ACE I的基础上,及早加用β受体阻滞剂,既易于使临床状况稳定,又能早期发挥β受体阻滞剂降低猝死的作用和两药的协同作用。两药合用以后,还可根据临床情况变化,分别调整各自剂量。
    2. 3　他汀类显著改善血脂水平,但终点事件为中性　2007 年血脂领域的另一个憧憬就是对CO2RONA研究的期待。该研究为随机、双盲、安慰剂对照研究,共纳入5011例,年龄≥60岁,由缺血性病因所致的慢性收缩性心衰患者,随访3年。患者左室射血分数≤0. 40 (NYHA Ⅲ和Ⅳ级)或≤0. 35 (NY－HA Ⅱ级) ,随机接受瑞舒伐他汀10 mg/d或安慰剂治疗。主要终点为心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中。结果显示,瑞舒伐他汀10 mg/d显著降低LDL - C,降幅达44% ,同时使HDL - C升高2mg/dl,但令人失望的是,主要终点事件未能象LDL- C一样得到显著降低,降幅为8% ( P = 0. 12) 。全因死亡和总体冠脉事件也未能显著减少。就CORO－NA研究中血脂水平得到显著改善,但终点事件无显著获益这一事实,《新英格兰医学杂志》同期发表评论对该研究进行了深入讨论。评论认为, CORO－NA研究得出上述结果可能与入选人群均为老年高危患者,同时这些患者都得到了充分的抗心衰治疗有关。另外,他汀对心衰的影响可能有更复杂的机制,这点尚需深入探讨。评论还认为,也不能排除这种可能性,即瑞舒伐他汀显著降低LDL - C和hs -CRP水平,但不能获得在其他他汀中得到的益处,即不同他汀间存在差异。在更多证据出现之前,还不能确定CORONA研究中他汀用于心衰患者的局限是瑞舒伐他汀药物本身的问题,还是他汀治疗老年高危患者的固有挑战。
    2. 4 　重组B 型钠尿肽(BNP) 　B 型利钠肽(BNP)是心室分泌的心脏天然激素,不仅可以促进水、电解质经肾的排泄,而且还有诱导血管扩张作用。BNP可产生排钠利尿效应,参与调节水、电解质平衡,减少血浆容量;同时可扩张血管,降低体循环血管阻力。由于BNP是在心室壁压力增加时直接由心室肌快速分泌, BNP的释放量似乎与心室容积扩大和压力超负荷的程度成正比,与心室功能状态有良好的负相关性,故其血中浓度能直接反映心功能损伤或衰竭的状态。最近国外研究证实, 血浆BNP水平是评估心力衰竭(HF)患者预后和危险分层的重要标志物,也是心功能恶化的一个非常有效的检测指标。该研究提示重组BNP的序贯疗法不适合慢性心衰患者,目前仅用于急性失代偿性心衰的治疗。
    2. 5　钙增敏剂　钙增敏剂(左西孟旦)通过钙离子敏感作用、血管扩张作用、抗心肌凋亡作用和心肌保护作用、改善左心室舒张功能作用、降低炎性细胞因子和抗氧化作用等,此外,左西孟旦大剂量应用还具有一定的选择性磷酸二酯酶III抑制剂作用,从而发挥正性肌力作用。但由于所需剂量远大于一般应用剂量,故这一作用较少发挥。左西孟旦具有独特的药理作用和药代动力学特点,能够改善心衰患者的血液动力学参数和临床状态。与多巴酚丁胺相比,左西孟旦可能更适用于缺血性心脏病或正在应用β受体阻滞剂的心衰患者。但其能否降低死亡率尚不清。
    2. 6　肾素抑制剂　2007年ACC会议报告了口服肾素抑制剂阿利吉仑(Aliskiren)的降压疗效,证实其降压幅度与ACE I或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)相当,并与ACE I或ARB有协同作用,可抑制利尿剂及ACE I诱发的肾素增多。以往小规模临床试验证实了静脉注射肾素抑制剂可改善心衰患者的血液动力学状态。
    2. 7　血管加压素受体拮抗剂　血管加压素受体拮抗剂托伐普坦(Tolvap tan)可以选择性地阻断肾小管上的精氨酸血管加压素受体,并具有排水不排钠的特点。2007年ACC年会上公布了EVEREST研究(血管加压素受体阻滞剂治疗心力衰竭的有效性:Tolvap tan预后研究) 。EVEREST,英文原意为“埃弗勒斯峰”,是英国人最早对珠穆朗玛峰的别称。该研究是在20个国家359个中心进行的国际多中心研究,旨在评价口服非肽类血管加压素V2 - 受体阻滞剂—Tolvap tan治疗对急性心力衰竭住院患者的有效性和安全性。结果发现Tolvap tan具有迅速、持续、安全的脱水作用,但Tolvap tan对慢性心力衰竭治疗无效,仅急性期治疗获益。
    2. 8　腺苷受体拮抗剂　腺苷A1受体阻断剂能降低心力衰竭患者的肾传入小动脉压力,增加尿流量和钠排泄。它是通过对肾小管部位钠重吸收的抑制达到利尿作用的。2007年ACC年会两项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床研究评价了腺苷A1受体拮抗剂KW3902 的疗效。Ⅲ期临床研究PROTECT正在进行中。
    3　其他疗法
    3. 1　HART研究　心力衰竭患者自我管理训练获益有限　HART (Heart Failure Adherence andRetention Trial)研究结果显示,对心力衰竭患者进行自我管理技能训练的获益有限,其获益并未超过强化患者教育。2007年AHA会议上,芝加哥Rush大学Powell等开展的HART试验共纳入902例轻至中度心力衰竭患者,根据AHA心力衰竭教育建议表提供相应教育,促使实施所推荐的各项措施(包括饮食、烹饪、与医师交流、体育锻炼、心力衰竭症状和治疗以及生活方式改善等方面) ,并使部分患者掌握如何通过5项自我管理训练来改变生活方式。平均随访34个月。18个小组咨询会进行自我管理技能训练干预超过1年。随访第二年末,与只接受AHA心力衰竭教育者相比,接受该教育+自我管理训练者的死亡和全因住院转归未显著改善。只有基线时身体机能较差、药物治疗依从性低或低收入者能从自我管理训练中获益,死亡和心力衰竭住院减少。
    3. 2　干细胞疗法　干细胞疗法采用自体成肌细胞或异体骨髓间质干细胞经导管或心肌直接注射修复缺血的心肌。BOOST II是一项多中心研究,入选了200例心力衰竭患者,目的是评价干细胞治疗心力衰竭的疗效是否与BOOST I治疗急性心肌梗死的结果一致。研究负责人来自德国Hannover大学的HelmutDrexler认为: BOOST II试验回答了干细胞治疗领域的一个关键问题,即干细胞的旁分泌作用比干细胞增殖产生新的细胞更加重要。干细胞治疗心力衰竭下一步的研究重点是:改良现有的骨髓干细胞提取和储备技术以便更好地保留干细胞的数量和功能,以及优化干细胞移植途径。干细胞治疗作为一种极具潜力的细胞修复方式,被认为极有可能是治疗心力衰竭的希望所在。当前采用的药物治疗虽然能改善心衰症状,延缓死亡,但要使其治愈尚乏良策。
    3. 3　QRS波群不宽的心室收缩不同步心力衰竭患者,心室同步化起搏无效　Rethin Qing试验纳入了172 例慢性心力衰竭患者。这些患者心电图QRS间期< 130 ms,超声心动图检查示有心室收缩机械不同步的证据。研究结果发现,与对照组比较,同步化心室起搏未能显著改善以VO2 峰值表达的运动能力。治疗组可见NYHA症状功能改善,但其他临床指标,包括生活质量评分和6 min步行试验均无显著统计学差异。
    3. 4　心力衰竭中左心辅助装置的应用　现在关于心力衰竭治疗中应用左心辅助装置的观念有重要的转变,这种装置先前被认为是一种终末治疗或是心脏移植的过渡治疗,现在认为它是促进心力衰竭康复的过渡治疗。来自伦敦帝国大学Harefied心脏科学中心Emica birks和Magdi Yacoub教授的最近一项研究报道, 70%的安装心脏辅助装置的严重心力衰竭患者可以通过一种特殊的鸡尾酒疗法而得到康复。批评家对上述的研究结果表示怀疑,说这些结果看起来太好了而让人觉得它不是真的。而在另一个将左心辅助装置作为心力衰竭康复的过渡治疗的研究发现,仅有5% - 24%的患者得到康复。很多人认为只有等到在美国进行的另一项采用Hare－fied方法的研究数据出来后才能判断该研究是否真的像报道的那样有效。在Harefied研究中, 15例非缺血性心肌病及无活动性心肌炎患者安装了左心辅助装置,随后进行了上述的药物治疗。15名患者中11名成功撤除左心辅助装置[平均(320 ±186) d ] ,随后1年及4年无心衰复发率为100%及88. 9%。
    此研究的结果好于所有以前的报道,最近的一个研究来自左心辅助装置工作小组(包括美国的7个中心) ,他们发现,尽管能观察到细胞学的康复及心脏功能的改善(有34%的患者心功能改善了40% ,并能减少对辅助装置的依赖) ,但这种改善尚不足以使患者摆脱对辅助装置的依赖。首席研究者SimonMaybaun解释说:“这个研究与Harefied研究明显不同,它仅仅观察左心辅助装置对左心功能帮助,未给予任何其它的干预,所以两者的研究结果是没有可比性的。
    3. 5　基因治疗心力衰竭　心力衰竭的病理学和分子生物学机理已得到认识,使得基因治疗成为可能,目前认为心衰的实质是心肌细胞基因异常表达,造成心肌细胞膜上受体细胞内信号转导系统Ca2 +调节及细胞生长和凋亡调控机制等发生一系列改变,从而出现以心肌舒缩功能不全为特征的临床综合征,最终导致心肌储备力的耗竭。Kaab等运用高密度寡核苷酸探针阵列研究证实,衰竭心脏有288个基因表达异常,故有必要建立心衰的基因库。当前研究的靶基因主要基质金属蛋白酶(MMPs) 钙调蛋白相关基因调节神经体液因素的靶基因。
    4　展　望
    未来心力衰竭治疗药物的开发途径和相关的临床试验将需要解决一些关键性的问题,而这也正是开发新的抗心力衰竭药物应关注的方面。另外,针对心脏重构的基础研究日新月异。2007年ESC年会专门开设了MMP研讨会,MMPs是一组在心血管生理学和病理中起着重要作用的综合性肽链内切酶。由于其对基质胶原的酶解作用而成为心脏重构的关键因子。MMP的功能可以用一定药理学的制剂进行调节,从而使MMP可能成为是未来药物研发的一个重要治疗靶目标。